Leuprorelin (Leuprolide)

Qu'est-ce que la leuproréline ?

La leuproréline (DCI ; appelée leuprolide aux États-Unis) est un analogue synthétique de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). C'est un médicament sur ordonnance approuvé par les autorités réglementaires, approuvé pour la première fois par la FDA en 1985, et administré par injection ou sous forme de dépôt à action prolongée. Elle appartient à la même classe que la triptoréline, la goséréline et la buséréline.

Identité

La leuproréline n'est pas la même chose que la gonadoréline (GnRH native, qui stimule l'axe lorsqu'elle est administrée de façon pulsatile), les antagonistes de la GnRH tels que le dégarélix, le relugolix ou le cétrorélix (qui suppriment sans flare), ou la kisspeptine, qui agit en amont de la GnRH.

Mode d'action

Une exposition continue à un agoniste de la GnRH stimule d'abord l'hypophyse, entraînant une hausse temporaire de la LH, de la FSH et des hormones sexuelles (le « flare »). L'hypophyse se désensibilise ensuite et les hormones sexuelles chutent jusqu'à des niveaux de castration. Cette suppression est l'objectif thérapeutique dans les affections hormonosensibles, et aussi la source de la plupart des effets indésirables.

Utilisations approuvées et données probantes

• Cancer de la prostate avancé : dans un essai randomisé chez 199 hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique, le leuprolide a supprimé la testostérone aussi bien que le diéthylstilbestrol, avec des réponses objectives de 86 % contre 85 % ; le diéthylstilbestrol a provoqué davantage de gynécomastie, de nausées, d'œdèmes et de thromboembolies, et le leuprolide davantage de bouffées de chaleur (Leuprolide Study Group 1984). Eligard et Camcevi sont des formulations dépôt pour la même indication (Perez-Marreno 2002 ; étiquetages).
• Endométriose : un essai contrôlé par placebo (n=52) a montré des réductions significatives de la dysménorrhée, des douleurs pelviennes et de la sensibilité (Dlugi 1990). Dans un essai de 12 mois (n=201), les femmes sans traitement add-back ont perdu 6,3 % de densité osseuse, tandis qu'un add-back à base d'acétate de noréthindrone l'a préservée (Hornstein 1998). L'étiquetage autorise l'utilisation seule ou avec un add-back d'acétate de noréthindrone.
• Fibromes utérins : approuvée en association avec du fer pour l'amélioration hématologique préopératoire (étiquetage).
• Puberté précoce centrale : Lupron Depot-PED et Fensolvi sont approuvés ; des essais randomisés et de phase 3 ont étudié des dépôts de 3 et 6 mois (Lee 2012 ; Klein 2023).

HERO : leuprolide contre relugolix

Dans l'essai de phase 3 HERO dans le cancer de la prostate avancé (Shore 2020 ; NCT03085095), le relugolix oral (n=622) a été comparé au leuprolide (n=308). Une castration soutenue a été obtenue chez 96,7 % des patients sous relugolix contre 88,8 % sous leuprolide. Aucun patient sous leuprolide n'était au niveau de castration au jour 4, ce qui reflète le flare de l'agoniste et son délai d'action plus long. Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs sont survenus chez 6,2 % des patients sous leuprolide contre 2,9 % sous relugolix (hazard ratio 0,46). L'essai était financé par le fabricant du relugolix.

Mises en garde et précautions

Les étiquetages FDA actuels des produits à base de leuprolide ne comportent pas de boxed warning (avertissement encadré). Les principaux risques figurent dans la rubrique Mises en garde et précautions :

• Flare initial : une hausse temporaire de la testostérone ou d'autres hormones sexuelles au début du traitement (l'étiquetage de Lupron Depot décrit une augmentation d'environ 50 % par rapport à la valeur initiale chez l'homme), qui peut aggraver transitoirement les symptômes.
• Hyperglycémie/diabète et risque cardiovasculaire chez l'homme : en octobre 2010, la FDA a exigé que les étiquetages des agonistes de la GnRH ajoutent des mises en garde concernant le diabète, l'infarctus, la mort subite cardiaque et l'AVC chez les hommes traités pour un cancer de la prostate. Dans une cohorte Medicare de 73 196 hommes, l'utilisation d'agonistes de la GnRH était associée au diabète (HR ajusté 1,44), à la maladie coronarienne (HR 1,16), à l'infarctus du myocarde (HR 1,11) et à la mort subite cardiaque (HR 1,16) (Keating 2006). Il s'agit d'associations observationnelles ; la causalité n'est pas établie.
• Perte osseuse : perte de densité minérale osseuse, qui peut n'être que partiellement réversible (étiquetage ; Hornstein 1998). Dans une cohorte SEER-Medicare de 50 613 hommes, des fractures sont survenues chez 19,4 % des hommes sous privation androgénique contre 12,6 % sans (Shahinian 2005).
• Allongement du QT : la privation androgénique peut allonger l'intervalle QT (étiquetages).
• Les étiquetages mentionnent aussi des convulsions, des réactions indésirables cutanées graves, des événements psychiatriques et un pseudotumor cerebri chez l'enfant, ainsi qu'une toxicité embryofœtale.

Allégations hors indication et mésusage

• Autisme (« protocole Lupron ») : un rapport non contrôlé portant sur 11 enfants, promu avec une chélation, est un exemple de mésusage plutôt qu'une donnée probante. Le médecin à l'origine de ce protocole a vu sa licence médicale du Maryland suspendue en 2011 puis révoquée en 2012, en partie à cause de ce traitement.
• Maladie d'Alzheimer : le leuprolide a été étudié (par exemple le protocole de l'étude LUCINDA) mais n'est pas approuvé dans cette indication.
• « PCT » ou performance : les affirmations de forums et de fournisseurs selon lesquelles le leuprolide favoriserait la récupération de la testostérone ou la performance ne sont pas étayées. Chez l'homme, c'est le flare initial qui explique son interdiction dans le sport.

Le « leuprolide de recherche » du marché gris n'a pas fait l'objet d'études analytiques ; les produits approuvés sont la référence.

Sport

La Liste des interdictions 2026 de l'AMA (WADA) nomme la leuproréline dans la section S2.2.1, peptides stimulant la testostérone chez l'homme (« GnRH … and its agonist analogues » [GnRH … et ses analogues agonistes]). Elle est interdite en permanence pour les athlètes masculins.

Posologie

Aucune dose n'est indiquée ici. Les doses, intervalles et formulations dépendent du produit et de l'indication et ne sont définis que par l'information officielle de prescription — voir l'étiquetage FDA de Lupron Depot sur DailyMed (opens in a new tab) et les autres étiquetages cités dans les références.

Affirmations et données probantes

Pages connexes

Gonadorelin, Triptorelin, Goserelin, Buserelin, Kisspeptin.