LGD-2941

Aperçu

LGD-2941 est un modulateur sélectif des récepteurs aux androgènes (SARM) non stéroïdien de type quinolinone (6-anilino-quinolinone). Ce n'est pas un peptide et pas un médicament approuvé — c'est un médicament expérimental abandonné qui n'est aujourd'hui rencontré que comme réactif de recherche vendu par des revendeurs non réglementés.

Son historique de développement est court. LGD-2941 a été mis au point par Ligand Pharmaceuticals et amené en phase 1 dans le cadre d'une collaboration avec TAP Pharmaceutical Products. Le développement de phase 1 a débuté en avril 2005 (selon le formulaire SEC 10-K de Ligand), et des données de pharmacocinétique et d'effets indésirables après dose unique chez des volontaires sains ont été présentées à l'ENDO 2008 [Humain — phase 1]. Le développement a ensuite été interrompu — l'accord SARM a été cédé à Abbott en 2008 à la suite de la séparation Takeda/Abbott de TAP — et Ligand a plus tard réorienté son programme SARM vers le LGD-4033 (ligandrol).

Sur le plan préclinique, LGD-2941 a été décrit comme actif par voie orale, avec une activité anabolisante sur le muscle et une amélioration de la solidité osseuse, tout en montrant un effet réduit sur la prostate dans des modèles de rongeur [Animal]. Ce sont des observations animales qui n'établissent pas l'efficacité ni la sécurité chez l'humain. Les données humaines se limitent à un programme de phase 1 abandonné et n'ont jamais progressé vers une approbation.

Chimie et structure

LGD-2941 est une petite molécule synthétique, pas un peptide. Sa structure repose sur un squelette quinolinone (une 6-anilino-quinolinone), sans lien avec le squelette androgène stéroïdien.

Mécanisme d'action

• Modulation du récepteur aux androgènes [In vitro] / [Animal] — LGD-2941 se lie au récepteur aux androgènes (RA) et le module sélectivement. Comme pour les autres SARM non stéroïdiens, sa sélectivité tissulaire est attribuée non à un récepteur variant mais à des différences tissu-spécifiques dans le recrutement des corégulateurs (cofacteurs) du RA, produisant un agonisme préférentiel dans le muscle et l'os.

• Sélectivité anabolisante musculaire/osseuse avec effet prostatique réduit [Animal] — Dans des modèles précliniques de rongeur, LGD-2941 a montré une activité anabolisante sur le muscle avec un effet réduit sur la prostate dans un modèle de rat d'hypogonadisme, et une amélioration de la solidité osseuse dans un modèle de rat d'ostéoporose post-ménopausique. Ce sont des observations animales ; l'efficacité anabolisante tissu-sélective chez l'humain n'est pas établie.

• Biodisponibilité orale [Animal] / [Humain — phase 1, valeurs non localisées] — Décrit comme actif par voie orale, avec une biodisponibilité orale améliorée par rapport aux composés antérieurs de la série SARM de Ligand. Les paramètres PK humains quantitatifs (demi-vie, Cmax, Tmax, biodisponibilité %) n'ont pas pu être localisés dans les sources accessibles.

Recherche et données probantes

La base de données probantes pour LGD-2941 est mince et largement close :

• Chimie/identité [In vitro] — Établi : SARM quinolinone non stéroïdien, C17H16F6N2O2, MW 394.31, CAS 847235-85-2, PubChem CID 16750192.
• Jalons de développement [Humain] — Vérifiés via les dépôts SEC 10-K de Ligand : mis au point par Ligand ; phase 1 avec TAP ; phase 1 débutée en avril 2005 ; accord SARM cédé à Abbott en 2008 ; programme réorienté ensuite vers le LGD-4033.
• Données humaines de phase 1 [Humain] — Données de PK et d'effets indésirables après dose unique chez des volontaires sains présentées à l'ENDO 2008 ; le développement a été interrompu par la suite. (Le résumé primaire de l'ENDO 2008 n'a pas été récupéré directement ; le jalon de phase 1, la présentation à l'ENDO 2008 et l'abandon sont corroborés par une base de données secondaire de pipeline de médicaments (AdisInsight) et par les dépôts SEC de Ligand.)
• Efficacité préclinique [Animal] — Activité anabolisante sur le muscle et amélioration de la solidité osseuse avec un effet prostatique réduit dans des modèles de rongeur.
• Essais cliniques [Humain] — Aucun essai clinique enregistré pour LGD-2941 n'a été trouvé sur ClinicalTrials.gov (0 enregistrement).

La puissance/sélectivité préclinique quantitative (EC50, rapport anabolisant:androgène) et les valeurs PK humaines n'ont pas pu être localisées dans les sources accessibles.

Statut et réglementation

• Phase la plus avancée atteinte : phase 1, puis abandonnée.
• Statut d'approbation : jamais approuvé pour aucune indication par aucune autorité.
• Statut actuel : rencontré uniquement comme réactif de recherche ; ce n'est pas un médicament commercialisé ni un ingrédient de complément alimentaire légal.

Sécurité

LGD-2941 n'a aucune base de données de sécurité humaine spécifique au composé au-delà d'un programme de phase 1 abandonné. Les signaux ci-dessous sont donc pour l'essentiel basés sur la classe et doivent être lus comme tels.

• Hépatotoxicité de la classe SARM / lésion hépatique d'origine médicamenteuse (DILI) [Humain — classe] / [Hypothèse — composé] — La classe des SARM est associée à une lésion hépatique cholestatique cliniquement manifeste ressemblant à l'ictère des stéroïdes anabolisants, typiquement après 2-3 mois d'utilisation, avec une cholestase canaliculaire (« bland ») à la biopsie. La FDA a averti que les SARM peuvent provoquer une lésion hépatique grave, y compris une insuffisance hépatique aiguë. Aucune donnée d'hépatotoxicité spécifique au LGD-2941 n'existe.

• Suppression de la testostérone / de l'axe HPT [Humain — classe] / [Hypothèse — composé] — En tant qu'agonistes du récepteur aux androgènes, les SARM en tant que classe peuvent supprimer l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire et la production endogène de testostérone. Les données endocriniennes humaines spécifiques au LGD-2941 ne sont pas établies.

• Aucune donnée de sécurité humaine à long terme spécifique au composé [Humain — aucune au-delà de la phase 1] — L'exposition humaine se limite à un programme de phase 1 abandonné. La sélectivité préclinique ne garantit pas un profil de sécurité humain favorable.

Réalité de la contamination et du mauvais étiquetage. Les produits vendus en ligne comme « SARM » ne sont souvent pas ce que dit l'étiquette. Van Wagoner et al. (JAMA 2017;318(20):2004-2010; PMID 29183075) ont analysé chimiquement 44 produits « SARM » d'internet et ont constaté que seulement 52 % contenaient un SARM étiqueté (et souvent pas dans la quantité indiquée), que 39 % contenaient un autre médicament non approuvé (p. ex. ibutamoren/MK-677, GW501516, SR9009), et que 9 % ne contenaient aucun composé actif du tout [Humain — analyse de marché]. Une étiquette de produit n'est donc pas une indication fiable du contenu.

Statut juridique

Le statut juridique de LGD-2941 n'a pas été évalué ici et varie selon les pays. En règle générale, les SARM ne sont pas des médicaments approuvés et ne sont pas des ingrédients de complément alimentaire licites sur les grands marchés ; certaines juridictions restreignent en outre leur vente ou leur possession. Ceci est distinct du statut antidopage.

Antidopage (question distincte) : LGD-2941, en tant que SARM, est interdit en tout temps (en et hors compétition) selon la Liste des interdictions de l'AMA, catégorie S1.2 (Other Anabolic Agents) [Réglementaire].

Comment il se compare

LGD-2941 se comprend le mieux à côté du composé qui l'a remplacé dans le pipeline de son propre développeur : ligandrol (LGD-4033), le SARM que Ligand a fait avancer après avoir abandonné LGD-2941. Il appartient aussi à la même famille de SARM non stéroïdiens que testolone (RAD-140) et ostarine (MK-2866) — mais contrairement à ceux-ci, LGD-2941 n'a jamais accumulé de littérature humaine significative et a été abandonné dès la phase 1.

Idées reçues courantes

• « C'est un peptide. » Non. LGD-2941 est un SARM non stéroïdien à petite molécule (type quinolinone), pas un peptide.
• « C'est un médicament approuvé ou cliniquement validé. » Non. Il n'a jamais obtenu d'approbation et a été abandonné en phase 1. L'efficacité et la sécurité chez l'humain n'ont jamais été établies.
• « La sélectivité préclinique signifie qu'il est sûr chez l'humain. » Les données sur l'effet prostatique réduit proviennent de rongeurs. La sélectivité animale ne se traduit pas par une marge de sécurité humaine démontrée.
• « C'est une alternative plus sûre ou légale aux stéroïdes. » Ce n'est ni l'un ni l'autre. C'est un produit chimique de recherche abandonné avec des risques hépatiques et hormonaux au niveau de la classe, et il est banni dans le sport.
• « L'étiquette me dit ce que j'achète. » Pour les produits « SARM » en ligne, souvent non — JAMA 2017 a constaté que la plupart étaient mal étiquetés ou frelatés.