LGD-2941

Descripción general

LGD-2941 es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) no esteroideo del quimiotipo quinolinona (6-anilino-quinolinona). No es un péptido y no es un medicamento aprobado — es un fármaco en investigación descontinuado que hoy solo se encuentra como reactivo de investigación vendido por proveedores no regulados.

Su historia de desarrollo es breve. LGD-2941 fue desarrollado por Ligand Pharmaceuticals y llevado a fase 1 en colaboración con TAP Pharmaceutical Products. El desarrollo de la fase 1 comenzó en abril de 2005 (según el SEC 10-K de Ligand), y datos de farmacocinética y de acontecimientos adversos tras dosis única en voluntarios sanos se presentaron en ENDO 2008 [Humano — fase 1]. El desarrollo se interrumpió posteriormente — el acuerdo sobre SARM se transfirió a Abbott en 2008 tras la separación Takeda/Abbott de TAP — y Ligand reorientó más tarde su programa de SARM hacia LGD-4033 (ligandrol).

Desde el punto de vista preclínico, se informó que LGD-2941 era activo por vía oral, con actividad anabólica en el músculo y mayor resistencia ósea, mostrando a la vez un efecto reducido sobre la próstata en modelos de roedores [Animal]. Estos son hallazgos en animales y no establecen eficacia ni seguridad en humanos. Los datos en humanos se limitan a un programa de fase 1 descontinuado y nunca avanzaron hacia la aprobación.

Química y estructura

LGD-2941 es una molécula sintética pequeña, no un péptido. Su estructura se basa en un esqueleto de quinolinona (una 6-anilino-quinolinona), sin relación con el esqueleto androgénico esteroideo.

Mecanismo de acción

• Modulación del receptor de andrógenos [In vitro] / [Animal] — LGD-2941 se une y modula selectivamente el receptor de andrógenos (AR). Al igual que con otros SARM no esteroideos, su selectividad tisular se atribuye no a un receptor variante, sino a diferencias específicas de tejido en el reclutamiento de correguladores (cofactores) del AR, lo que produce un agonismo preferente en músculo y hueso.

• Selectividad anabólica músculo/hueso con efecto prostático reducido [Animal] — En modelos preclínicos de roedores, LGD-2941 mostró actividad anabólica en el músculo con un efecto reducido sobre la próstata en un modelo de hipogonadismo en rata, y mayor resistencia ósea en un modelo de osteoporosis posmenopáusica en rata. Estos son hallazgos en animales; la eficacia anabólica selectiva por tejido en humanos no está establecida.

• Biodisponibilidad oral [Animal] / [Humano — fase 1, valores no localizados] — Se informó que era activo por vía oral, con una mejor biodisponibilidad oral en comparación con compuestos anteriores de la serie de SARM de Ligand. Los parámetros farmacocinéticos cuantitativos en humanos (semivida, Cmax, Tmax, biodisponibilidad %) no se localizaron en las fuentes accesibles.

Investigación y evidencia

La base de evidencia de LGD-2941 es escasa y en gran medida cerrada:

• Química/identidad [In vitro] — Establecido: SARM quinolinona no esteroideo, C17H16F6N2O2, MW 394.31, CAS 847235-85-2, PubChem CID 16750192.
• Hitos de desarrollo [Humano] — Verificado a través de los informes SEC 10-K de Ligand: desarrollado por Ligand; fase 1 con TAP; fase 1 iniciada en abril de 2005; acuerdo sobre SARM transferido a Abbott en 2008; el programa se reorientó más tarde hacia LGD-4033.
• Datos humanos de la fase 1 [Humano] — Datos de PK tras dosis única y de acontecimientos adversos en voluntarios sanos presentados en ENDO 2008; el desarrollo se interrumpió posteriormente. (El resumen primario de ENDO 2008 no se recuperó directamente; el hito de la fase 1, la presentación en ENDO 2008 y la interrupción están corroborados por una base de datos secundaria de canalizaciones de fármacos (AdisInsight) y por los informes SEC de Ligand.)
• Eficacia preclínica [Animal] — Actividad anabólica en el músculo y mayor resistencia ósea con un efecto prostático reducido en modelos de roedores.
• Ensayos clínicos [Humano] — No se encontró ningún ensayo clínico registrado de LGD-2941 en ClinicalTrials.gov (0 registros).

La potencia/selectividad preclínica cuantitativa (EC50, cociente anabólico:androgénico) y los valores de PK en humanos no se localizaron en las fuentes accesibles.

Estado y regulación

• Fase máxima alcanzada: Fase 1, tras lo cual se descontinuó.
• Estado de aprobación: Nunca aprobado para ninguna indicación por ningún regulador.
• Estado actual: Solo se encuentra como reactivo de investigación; no es un medicamento comercializado ni un ingrediente legal de suplemento alimenticio.

Seguridad

LGD-2941 no tiene una base de datos de seguridad humana específica del compuesto más allá de un programa de fase 1 descontinuado. Por tanto, las señales que se indican a continuación son en su mayoría basadas en la clase y deben leerse como tales.

• Hepatotoxicidad de la clase SARM / lesión hepática inducida por fármacos (DILI) [Humano — clase] / [Hipótesis — compuesto] — La clase SARM se asocia con lesión hepática colestásica clínicamente evidente que se asemeja a la ictericia por esteroides anabólicos, típicamente tras 2-3 meses de uso, con colestasis canalicular ("blanda") en la biopsia. La FDA ha advertido de que los SARM pueden causar lesión hepática grave, incluida insuficiencia hepática aguda. No existen datos de hepatotoxicidad específicos de LGD-2941.

• Supresión de testosterona / del HPTA [Humano — clase] / [Hipótesis — compuesto] — Como agonistas del receptor de andrógenos, los SARM como clase pueden suprimir el eje hipotálamo-hipófiso-testicular y la producción endógena de testosterona. Los datos endocrinos en humanos específicos de LGD-2941 no están establecidos.

• Sin datos de seguridad humana a largo plazo específicos del compuesto [Humano — ninguno más allá de la fase 1] — La exposición humana se limita a un programa de fase 1 descontinuado. La selectividad preclínica no garantiza un perfil de seguridad favorable en humanos.

Contaminación y mal etiquetado en la realidad. Los productos vendidos en línea como "SARM" frecuentemente no son lo que dice la etiqueta. Van Wagoner et al. (JAMA 2017;318(20):2004-2010; PMID 29183075) analizaron químicamente 44 productos "SARM" de internet y encontraron que solo el 52 % contenía algún SARM etiquetado (y a menudo no en la cantidad indicada), el 39 % contenía un fármaco distinto no aprobado (p. ej., ibutamoren/MK-677, GW501516, SR9009), y el 9 % no contenía ninguna sustancia activa en absoluto [Humano — análisis de mercado]. Por tanto, la etiqueta de un producto no es una indicación fiable del contenido.

Estatus legal

El estatus legal de LGD-2941 no se ha evaluado aquí y varía según el país. En general, los SARM no son medicamentos aprobados y no son ingredientes lícitos de suplementos alimenticios en los mercados principales; algunas jurisdicciones restringen además su venta o posesión. Esto es independiente del estatus antidopaje.

Antidopaje (cuestión aparte): LGD-2941, como SARM, está prohibido en todo momento (tanto en competición como fuera de ella) según la Lista de Prohibiciones de la WADA, categoría S1.2 (Other Anabolic Agents) [Regulatorio].

Cómo se compara

LGD-2941 se entiende mejor junto al compuesto que lo reemplazó en la canalización de su propio desarrollador: ligandrol (LGD-4033), el SARM que Ligand llevó adelante tras descontinuar LGD-2941. También pertenece a la misma familia de SARM no esteroideos que testolone (RAD-140) y ostarine (MK-2866) — pero, a diferencia de estos, LGD-2941 nunca acumuló una literatura humana significativa y se abandonó en la fase 1.

Ideas erróneas comunes

• "Es un péptido." No. LGD-2941 es un SARM no esteroideo de molécula pequeña (quimiotipo quinolinona), no un péptido.
• "Es un medicamento aprobado o clínicamente validado." No. Nunca obtuvo la aprobación y se descontinuó en la fase 1. La eficacia y la seguridad en humanos nunca se establecieron.
• "La selectividad preclínica significa que es seguro en humanos." Los datos sobre el efecto prostático reducido provienen de roedores. La selectividad en animales no se traduce en un margen de seguridad humana demostrado.
• "Es una alternativa más segura o legal a los esteroides." No es ninguna de las dos cosas. Es un producto químico de investigación descontinuado con riesgos hepáticos y hormonales a nivel de clase, y está prohibido en el deporte.
• "La etiqueta me dice lo que estoy comprando." Para los productos "SARM" en línea, frecuentemente no — JAMA 2017 encontró que la mayoría estaban mal etiquetados o adulterados.