AICAR (Acadesine)

Descripción general

AICAR (acadesina) es un activador de AMPK — un nucleósido / análogo de adenosina permeable a las células (5-aminoimidazol-4-carboxamida-ribonucleósido, o "AICA-riboside"). No es un péptido ni un SARM: tiene actividad nula sobre el receptor de andrógenos, y su mecanismo real es la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), no la modulación del receptor de andrógenos. Llamarlo "SARM" es simplemente incorrecto.

Su fama proviene de un único resultado emblemático en roedores: en ratones sedentarios, cuatro semanas de AICAR en monoterapia aumentaron la resistencia de carrera en aproximadamente un 44% (Narkar et al., Cell 2008) — el hallazgo del "ejercicio en una botella" que llevó a incorporar AICAR a la Lista de Prohibiciones de la AMA en 2009. Esa evidencia sobre físico/resistencia es solo en roedores. La eficacia en humanos para la resistencia o la composición corporal no está establecida, y la USADA afirma que AICAR no se ha estudiado extensamente en personas.

Clínicamente, AICAR se desarrolló como "acadesina": un programa de fase III de cardioprotección en cirugía cardíaca (CABG) que se interrumpió por futilidad en 2010, y un ensayo de fase I/II en leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria — ninguno alcanzó la aprobación. No es un medicamento aprobado para el físico o el rendimiento, y no es una "alternativa más suave/más segura/legal" a nada.

Química y estructura

Mecanismo de acción

• Fosforilado intracelularmente a ZMP, un mimético del AMP. [In vitro] AICAR se transporta al interior de las células y es fosforilado por la adenosina quinasa a su monofosfato ZMP (AICA-ribótido), que imita estructuralmente al AMP. ZMP se une a la subunidad γ de AMPK y activa alostéricamente la quinasa sin alterar la relación real AMP:ATP, lo que hace de AICAR un mimético farmacológico del AMP.
• La activación de AMPK impulsa PGC-1α y la biogénesis mitocondrial. [Animal] La activación de AMPK promueve la expresión de PGC-1α, la biogénesis mitocondrial y un fenotipo muscular oxidativo, resistente a la fatiga. Una única inyección de AICAR en ratones aumentó el ARNm de las isoformas de PGC-1α; cuatro semanas de AICAR indujeron genes metabólicos asociados a las fibras tipo I (de contracción lenta).
• Aumenta la captación de glucosa independiente de insulina y la oxidación de grasas. [Animal] La activación de AMPK aumenta la captación de glucosa independiente de insulina (translocación de GLUT4) y la oxidación de ácidos grasos. Esta es la base del uso de AICAR como herramienta de investigación metabólica y el fundamento de las afirmaciones "miméticas del ejercicio", demostrado en modelos de roedores y celulares.
• Aumento de la resistencia de ~44% en el estudio emblemático en ratones. [Animal] En Narkar et al., Cell 2008 (PMID 18674809), AICAR en monoterapia aumentó la resistencia de carrera en ~44% en ratones sedentarios a través del eje AMPK–PPARδ; la activación de AMPK fue suficiente para mejorar la resistencia, y combinarla con el agonista de PPARδ GW1516 potenció el efecto.
• Muchos efectos son independientes de AMPK. [In vitro] Una revisión sistemática (Višnjić et al., Cells 2021, PMC8147799) señala que AICAr es aproximadamente 40–50× menos potente que el AMP sobre AMPK y se acumula a altas concentraciones citoplasmáticas, produciendo efectos sobre la síntesis de nucleótidos, la señalización de hipoxia y el cáncer que no requieren AMPK — instando a la cautela al interpretar los estudios basados en AICAr.
• Actividad proapoptótica selectiva en B-LLC. [In vitro] En la leucemia linfocítica crónica de células B, la acadesina induce selectivamente la apoptosis (en parte independiente de AMPK) en las células B-LLC pero no en los linfocitos T — el fundamento de los ensayos hematológicos.
• El beneficio en humanos no está establecido. [Humano] La USADA afirma que AICAR "no se ha estudiado extensamente en personas"; es un compuesto experimental no aprobado para uso terapéutico en humanos. La evidencia mimética del ejercicio es en roedores, no en humanos.

Investigación y evidencia

El resultado de AICAR más citado es un estudio en roedores, no un ensayo en humanos. El registro en humanos pertenece al fármaco "acadesina", que se probó para indicaciones completamente distintas (cirugía cardíaca, leucemia) y nunca se aprobó.

Los identificadores NCT precisos para la fase III de CABG interrumpida y los programas de fase I/II en LLC no se localizaron en las fuentes y se citan en su lugar mediante el registro de publicación/empresa.

Estado y regulación

• Aprobación: No aprobado en ningún lugar para el físico o el rendimiento. El fármaco clínico "acadesina" alcanzó la fase III para la cardioprotección en CABG pero se interrumpió por futilidad en 2010; el programa de fase I/II en LLC no alcanzó la aprobación.
• Fase más alta: Fase III (cirugía cardíaca, interrumpida por futilidad). No existen ensayos en humanos sobre físico/resistencia.
• Desarrolladores: Estudiado clínicamente como "acadesina" — originalmente Gensia Sicor / Gensia Inc., posteriormente Schering AG / Pericor Therapeutics (cirugía cardíaca) y Advancell / Crystal Genomics (LLC). No existe un producto aprobado para el físico/rendimiento.
• AMA: Prohibido en todo momento (dentro y fuera de competición) bajo S4.4 — Moduladores hormonales y metabólicos, como activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK); AICAR está nombrado explícitamente. Prohibido desde 2009.

Seguridad

Los datos de seguridad documentados en humanos provienen únicamente de la infusión IV de acadesina en pacientes de cirugía cardíaca y leucemia — no de las dosis y vías del "químico de investigación" en vial comercializadas a los consumidores.

• Hiperuricemia / carga elevada de ácido úrico. [Humano] La estructura de purina-nucleósido de AICAR aumenta la carga de ácido úrico; la hiperuricemia fue un evento adverso reportado de forma consistente en los programas clínicos de CABG y LLC. Relevante para el riesgo de gota y renal.
• Toxicidad hematológica transitoria. [Humano] Se reportó anemia y/o trombocitopenia grado 1–2 modesta y transitoria en el estudio de fase I/II en LLC, con recuperación al valor basal en pocos días en la mayoría de los pacientes.
• Riesgo por activación excesiva o mal dirigida de AMPK. [Hipótesis] La USADA/AMA señalan que demasiada activación de AMPK, o la activación en el tejido equivocado, puede causar efectos graves incluyendo neurodegeneración o el bloqueo de la división celular. Esto es una advertencia mecanicista, no un resultado documentado en consumidores.
• Amplia actividad independiente de AMPK, fuera de diana. [In vitro] AICAr es ~40–50× más débil que el AMP sobre AMPK y se acumula a niveles intracelulares altos, produciendo efectos independientes de AMPK sobre la síntesis de nucleótidos, la señalización de hipoxia y las vías del cáncer — lo que significa que su perfil de efectos completo en humanos está mal caracterizado y es difícil de predecir.
• No hay un perfil de seguridad establecido en humanos para la dosificación en físico/rendimiento. [Humano] Los datos de seguridad clínicos existen solo para los protocolos de infusión IV de acadesina en pacientes — no para las dosis o vías del "químico de investigación" de consumo. No hay un conjunto de datos de seguridad en humanos validado para el uso en físico o resistencia.

Realidad de etiquetado incorrecto y contaminación de los productos. Van Wagoner et al. (JAMA 2017;318(20):2004-2010; PMID 29183075) analizaron químicamente 44 productos vendidos como SARM: solo el 52% contenía el compuesto etiquetado, el 39% contenía un fármaco diferente no aprobado, y el 9% no contenía ningún compuesto activo. Esto se aplica ampliamente a los "químicos de investigación" del mercado gris — una etiqueta que dice "AICAR" no es una declaración fiable del contenido o la pureza. [Humano]

Estado legal

El estado legal no se evalúa aquí. AICAR se enmarca como un reactivo de investigación / compuesto experimental, no como un producto con alguna legalidad evaluada para uso humano. Nada de lo aquí expuesto debe interpretarse como que sea "seguro" o "legal de tomar".

Nótese que el estado ante la AMA es un eje separado de la legalidad: AICAR está prohibido en el deporte en todo momento bajo S4.4 independientemente de cómo la legislación de fármacos de cualquier jurisdicción lo trate. Un compuesto puede ser un químico de investigación de posesión legal en algunos lugares y aun así constituir una infracción de dopaje sancionable en el deporte.

Cómo se compara

• Cardarine (GW-501516) — un agonista de PPARδ, también con bombo "mimético del ejercicio" en roedores y también prohibido por la AMA; un mecanismo no androgénico diferente (PPARδ, no AMPK).
• Stenabolic (SR9009) — un ligando de Rev-ErbA comercializado con afirmaciones metabólicas/de resistencia similares; al igual que AICAR, ni un SARM ni un péptido.

Los tres se agrupan en el mercado gris como compuestos "de resistencia/metabólicos", pero cada uno tiene un mecanismo no androgénico distinto, y ninguno es un medicamento aprobado para el físico o el rendimiento.

Conceptos erróneos comunes

• "AICAR es un SARM." No. Tiene actividad nula sobre el receptor de andrógenos. Su mecanismo es la activación de AMPK — es un nucleósido/análogo de adenosina, no un modulador del receptor de andrógenos.
• "AICAR es un péptido." No. Es un nucleósido de molécula pequeña (C9H14N4O5), no un péptido.
• "Los estudios prueban que aumenta la resistencia en humanos." El resultado de ~44% de resistencia es en ratones. No existen ensayos de eficacia en humanos para la resistencia o la composición corporal; la USADA afirma que no se ha estudiado extensamente en personas.
• "Es un fármaco de ejercicio aprobado." No. El programa clínico ("acadesina") se dirigió a la cirugía cardíaca y la leucemia, se interrumpió por futilidad en cirugía cardíaca y nunca alcanzó la aprobación para ninguna indicación.
• "Es una alternativa más segura/legal a los esteroides." No. No es un medicamento aprobado, está prohibido por la AMA en todo momento, y su perfil de seguridad en humanos a dosis de físico no está establecido.
• "Un vial etiquetado como AICAR contiene AICAR." No de forma fiable. Los "químicos de investigación" del mercado gris están frecuentemente mal etiquetados (JAMA 2017) — las etiquetas no son una declaración fiable del contenido o la pureza.