Liraglutide

Descripción general

La liraglutida (código de desarrollo NN2211; nombres comerciales Victoza y Saxenda) es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) administrado mediante inyección subcutánea una vez al día. A diferencia de muchos péptidos documentados en este sitio, la liraglutida es un medicamento con receta plenamente aprobado tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea. La misma molécula activa se vende bajo dos nombres comerciales en dos intervalos de dosis diferentes:

• Victoza — para la diabetes tipo 2 (control glucémico), en dosis de hasta 1,8 mg/día. En Estados Unidos también lleva una indicación para reducir los eventos cardiovasculares mayores en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.
• Saxenda — para el control crónico del peso, en una dosis más alta de 3,0 mg/día, junto con una dieta hipocalórica y un aumento de la actividad física.

La liraglutida fue uno de los primeros agonistas del receptor de GLP-1 en llegar al mercado (aprobación en la UE en 2009, en EE. UU. en 2010) y el primer fármaco de su clase en demostrar un beneficio cardiovascular en un ensayo de desenlaces dedicado. Sin embargo, es un agente más antiguo: su efecto promedio de pérdida de peso es notablemente menor que el de los fármacos más nuevos, de acción más prolongada y administración semanal, Semaglutida y Tirzepatida. Para el contexto de la clase de fármacos más amplia, consulta el eje temático Control del peso.

Química y estructura

La liraglutida es un análogo acilado del GLP-1 humano. Se basa en la secuencia nativa del GLP-1(7-37) humano y comparte aproximadamente el 97 % de su identidad de aminoácidos, con dos modificaciones diseñadas que prolongan su duración de acción:

1. Una sustitución de arginina por lisina en la posición 34 (Arg34).
2. Una cadena de ácido graso C16 (ácido palmítico) unida a través de un espaciador de ácido glutámico (gamma-Glu) a la lisina en la posición 26 (Lys26).

La cadena de ácido graso permite que la liraglutida se una reversiblemente a la albúmina en el torrente sanguíneo. Esta unión a la albúmina, junto con la autoasociación y la resistencia a la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), ralentiza drásticamente el aclaramiento. El GLP-1 nativo tiene una semivida de solo alrededor de 1,5 a 2 minutos; la de la liraglutida es de aproximadamente 13 horas, que es lo que hace posible la dosificación una vez al día.

Mecanismo de acción

La liraglutida activa el receptor de GLP-1, imitando la acción de la hormona incretina natural GLP-1, que el intestino libera en respuesta a los alimentos. Sus efectos incluyen:

• Secreción de insulina dependiente de glucosa: estimula la liberación de insulina de las células beta pancreáticas solo cuando la glucosa en sangre está elevada, lo que reduce el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en monoterapia.
• Supresión del glucagón: reduce la secreción inapropiadamente alta de glucagón, disminuyendo la producción hepática de glucosa.
• Vaciamiento gástrico ralentizado: los alimentos abandonan el estómago más lentamente, atenuando los picos de glucosa posprandiales y aumentando la saciedad.
• Regulación central del apetito: al actuar sobre los receptores de GLP-1 en el cerebro (incluido el hipotálamo), reduce el apetito y la ingesta de alimentos. Esta es la base de su efecto sobre el control del peso.

El mismo mecanismo subyace a su uso tanto en la diabetes como en la obesidad; la dosis más alta de 3,0 mg utilizada para el control del peso produce un mayor efecto sobre el apetito y el peso corporal que las dosis más bajas para la diabetes.

Evidencia clínica

La liraglutida está respaldada por un amplio programa de ensayos aleatorizados (los ensayos LEAD en diabetes, los ensayos SCALE en control del peso y el ensayo de desenlaces cardiovasculares LEADER). A continuación se presentan resultados fundamentales seleccionados.

LEADER (Marso et al., NEJM 2016), desenlaces cardiovasculares. Este ensayo doble ciego aleatorizó a 9340 adultos con diabetes tipo 2 de alto riesgo cardiovascular a liraglutida o placebo, además del tratamiento estándar, con un seguimiento mediano de 3,8 años. El desenlace compuesto primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal) ocurrió en el 13,0 % con liraglutida frente al 14,9 % con placebo (razón de riesgo 0,87; IC del 95 % 0,78 a 0,97). La muerte cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa también se redujeron. LEADER estableció a la liraglutida como el primer agonista del receptor de GLP-1 en mostrar un beneficio cardiovascular en un ensayo de desenlaces dedicado, y respalda la indicación cardiovascular de Victoza.

SCALE Obesity and Prediabetes (Pi-Sunyer et al., NEJM 2015), control del peso. Este ensayo doble ciego de 56 semanas incluyó a 3731 adultos sin diabetes tipo 2 que tenían un IMC de al menos 30 (o al menos 27 con comorbilidad relacionada con el peso). En la semana 56, el grupo de liraglutida 3,0 mg perdió en promedio 8,4 kg frente a 2,8 kg con placebo (una diferencia ajustada por placebo de alrededor de 5,6 kg, aproximadamente 5 a 6 puntos porcentuales del peso corporal). Más participantes tratados con liraglutida alcanzaron una pérdida de peso del 5 % y >10 %. Estos resultados respaldaron la aprobación de Saxenda.

STEP 8 (Rubino et al., JAMA 2022): comparación directa frente a la semaglutida. Esta es la comparación directa clave para la pérdida de peso. En adultos con sobrepeso u obesidad sin diabetes, la semaglutida 2,4 mg una vez a la semana produjo alrededor de un 15,8 % de pérdida de peso promedio frente a alrededor de un 6,4 % para la liraglutida 3,0 mg una vez al día a las 68 semanas, una diferencia de aproximadamente 9 puntos porcentuales a favor de la semaglutida. Este ensayo es la evidencia más clara de que la liraglutida, aunque eficaz, ofrece menos pérdida de peso promedio que el fármaco GLP-1 más nuevo de administración semanal.

Seguridad y riesgos

El perfil de seguridad de la liraglutida refleja tanto los efectos conocidos del agonismo del receptor de GLP-1 como las advertencias específicas de clase. Los puntos siguientes resumen la ficha técnica estadounidense (prescribing information) de Victoza y Saxenda.

Contraindicaciones (según la ficha técnica):

• Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides (MTC).
• Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2).
• Hipersensibilidad grave conocida a la liraglutida.
• Saxenda está contraindicada en el embarazo (la pérdida de peso no ofrece beneficio durante el embarazo y puede causar daño fetal).

Advertencias y precauciones:

• Pancreatitis aguda: se ha notificado pancreatitis; la liraglutida debe suspenderse si se sospecha pancreatitis. La relación causal sigue siendo una señal reconocida pero no confirmada.
• Enfermedad de la vesícula biliar (colelitiasis/colecistitis): los cálculos biliares y la inflamación de la vesícula biliar ocurren con más frecuencia, en particular con la dosis más alta para el control del peso y con la pérdida rápida de peso.
• Hipoglucemia: el riesgo aumenta cuando la liraglutida se combina con insulina o secretagogos de insulina (como las sulfonilureas); puede ser necesaria una reducción de la dosis de esos agentes.
• Lesión renal aguda: la deshidratación por náuseas, vómitos o diarrea puede precipitar la insuficiencia renal.
• Aumento de la frecuencia cardíaca: la liraglutida puede elevar moderadamente la frecuencia cardíaca en reposo.
• Comportamiento e ideación suicidas: se aconseja la vigilancia de depresión o pensamientos suicidas con el uso para el control del peso (Saxenda).
• Reacciones de hipersensibilidad: incluyendo, en raras ocasiones, anafilaxia y angioedema.

Reacciones adversas comunes: los efectos adversos más frecuentes son gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dispepsia y dolor abdominal) y suelen ser más pronunciados durante el escalado de la dosis. También se notifican reacciones en el lugar de la inyección y cefalea. Estos efectos gastrointestinales son una de las principales razones por las que las personas interrumpen el tratamiento.

Estado regulatorio (FDA / EMA)

Estados Unidos (aprobado por la FDA):

• Victoza fue aprobado en 2010 para el control glucémico en la diabetes tipo 2 (dosis de hasta 1,8 mg/día). Posteriormente obtuvo una indicación para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, basada en LEADER.
• Saxenda fue aprobado el 23 de diciembre de 2014 para el control crónico del peso en adultos con obesidad (IMC 30+) o sobrepeso (IMC 27+) con al menos una comorbilidad relacionada con el peso, y posteriormente para adolescentes de 12 años en adelante que cumplan criterios específicos.
• Desde entonces se ha aprobado una inyección genérica de liraglutida en Estados Unidos.

Unión Europea (aprobado por la EMA):

• Victoza recibió una autorización de comercialización a escala de la UE el 30 de junio de 2009 para la diabetes tipo 2 (dosis de hasta 1,8 mg/día).
• Saxenda recibió una autorización de comercialización a escala de la UE el 23 de marzo de 2015 para el control del peso, hasta 3,0 mg/día, en adultos que cumplan los criterios de IMC y (en actualizaciones posteriores) en adolescentes elegibles.

Por lo tanto, la liraglutida es un medicamento con receta aprobado tanto en EE. UU. como en la UE para la diabetes y para el control del peso. No es una "sustancia química de investigación" no regulada.

Cómo se compara

La liraglutida es un fármaco GLP-1 eficaz y bien establecido, pero es más antiguo y de acción más corta que los agentes que le siguieron:

• Semaglutida es un agonista del receptor de GLP-1 de administración semanal (Ozempic para la diabetes, Wegovy para el control del peso) con una semivida más larga (~1 semana) y, en pruebas comparativas directas (STEP 8), una pérdida de peso promedio sustancialmente mayor que la liraglutida.
• Tirzepatida es un agonista dual de los receptores GIP/GLP-1 de administración semanal (Mounjaro, Zepbound) que ha producido la mayor pérdida de peso promedio entre los fármacos incretínicos aprobados hasta la fecha, superando en general tanto a la liraglutida como a la semaglutida.

Las compensaciones prácticas son claras: la liraglutida requiere una inyección diaria en lugar de semanal y tiende a ofrecer menos pérdida de peso en promedio, pero tiene un largo historial, un ensayo de desenlaces cardiovasculares positivo (LEADER) y, cada vez más, disponibilidad como genérico. La elección entre estos fármacos es una decisión clínica individualizada. Para el panorama más amplio de cómo se usan estos agentes, consulta el eje temático Control del peso.

Conceptos erróneos comunes

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Este artículo se proporciona únicamente con fines educativos y no constituye consejo médico. La liraglutida (Victoza, Saxenda) es un medicamento con receta que solo debe usarse bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado, que pueda evaluar las contraindicaciones, sopesar los riesgos y beneficios, y proporcionar la vigilancia adecuada. Nada de lo aquí expuesto debe interpretarse como un estímulo para obtener o usar liraglutida fuera de un contexto clínico aprobado y supervisado.