Liraglutide

Översikt

Liraglutide (utvecklingskod NN2211; varumärkena Victoza och Saxenda) är en glukagonlik peptid-1 (GLP-1)-receptoragonist som ges som subkutan injektion en gång om dagen. Till skillnad från många peptider som dokumenteras på den här sajten är liraglutide ett fullt godkänt receptbelagt läkemedel i både USA och Europeiska unionen. Samma aktiva molekyl säljs under två varumärken i två olika dosintervall:

• Victoza — för typ 2-diabetes (glykemisk kontroll), i doser upp till 1,8 mg/dygn. I USA bär den även en indikation för att minska allvarliga kardiovaskulära händelser hos vuxna med typ 2-diabetes och etablerad hjärt-kärlsjukdom.
• Saxenda — för långsiktig viktkontroll, i en högre dos på 3,0 mg/dygn, tillsammans med en kaloriminskad kost och ökad fysisk aktivitet.

Liraglutide var en av de första GLP-1-receptoragonisterna att nå marknaden (EU-godkännande 2009, USA 2010) och det första läkemedlet i sin klass att visa en kardiovaskulär nytta i en dedikerad utfallsprövning. Den är dock ett äldre medel: dess genomsnittliga viktnedgångseffekt är påtagligt mindre än den hos de nyare, längre verkande läkemedlen Semaglutid och Tirzepatid som doseras en gång i veckan. För sammanhang kring den bredare läkemedelsklassen, se översikten Viktkontroll.

Kemi och struktur

Liraglutide är en acylerad analog av humant GLP-1. Den bygger på den kroppsegna humana GLP-1(7-37)-sekvensen och delar ungefär 97 % av dess aminosyraidentitet, med två konstruerade modifieringar som förlänger dess verkningstid:

1. En arginin-för-lysin-substitution i position 34 (Arg34).
2. En C16-fettsyrakedja (palmitinsyra) fäst via en glutaminsyra- (gamma-Glu)-länkare till lysinet i position 26 (Lys26).

Fettsyrakedjan gör att liraglutide kan binda reversibelt till albumin i blodomloppet. Denna albuminbindning saktar, tillsammans med självassociation och motståndskraft mot enzymet dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4), ned clearance dramatiskt. Kroppseget GLP-1 har en halveringstid på bara omkring 1,5 till 2 minuter; liraglutides är ungefär 13 timmar, vilket är det som gör dosering en gång om dagen möjlig.

Verkningsmekanism

Liraglutide aktiverar GLP-1-receptorn och efterliknar verkan av det naturliga inkretinhormonet GLP-1, som tarmen frisätter som svar på föda. Dess effekter inkluderar:

• Glukosberoende insulinutsöndring: den stimulerar insulinfrisättning från betaceller i bukspottkörteln endast när blodglukos är förhöjt, vilket sänker risken för hypoglykemi vid användning på egen hand.
• Dämpning av glukagon: den minskar olämpligt hög glukagonutsöndring, vilket minskar leverns glukosproduktion.
• Fördröjd magsäckstömning: föda lämnar magsäcken långsammare, vilket dämpar glukostoppar efter måltid och ökar mättnaden.
• Central aptitreglering: genom att verka på GLP-1-receptorer i hjärnan (inklusive hypotalamus) minskar den aptit och födointag. Detta är grunden för dess viktkontrollerande effekt.

Samma mekanism ligger bakom dess användning vid både diabetes och fetma; den högre dosen på 3,0 mg som används för viktkontroll ger en större aptit- och kroppsviktseffekt än de lägre diabetesdoserna.

Kliniska bevis

Liraglutide stöds av ett stort program av randomiserade prövningar (LEAD-prövningarna vid diabetes, SCALE-prövningarna vid viktkontroll och den kardiovaskulära utfallsprövningen LEADER). Utvalda avgörande resultat följer.

LEADER (Marso et al., NEJM 2016), kardiovaskulära utfall. Denna dubbelblinda prövning randomiserade 9 340 vuxna med typ 2-diabetes och hög kardiovaskulär risk till liraglutide eller placebo utöver standardbehandling, med en median-uppföljning på 3,8 år. Det primära sammansatta utfallet (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke) inträffade hos 13,0 % med liraglutide jämfört med 14,9 % med placebo (riskkvot 0,87; 95 % KI 0,78 till 0,97). Kardiovaskulär död och dödlighet oavsett orsak minskade också. LEADER etablerade liraglutide som den första GLP-1-receptoragonisten att visa en kardiovaskulär nytta i en dedikerad utfallsprövning, och den stöder Victozas kardiovaskulära indikation.

SCALE Obesity and Prediabetes (Pi-Sunyer et al., NEJM 2015), viktkontroll. Denna 56 veckor långa, dubbelblinda prövning inkluderade 3 731 vuxna utan typ 2-diabetes som hade ett BMI på minst 30 (eller minst 27 med viktrelaterad samsjuklighet). Vid vecka 56 gick liraglutide 3,0 mg-gruppen ned i genomsnitt 8,4 kg jämfört med 2,8 kg med placebo (en placebojusterad skillnad på omkring 5,6 kg, ungefär 5 till 6 procentenheter av kroppsvikten). Fler liraglutide-behandlade deltagare uppnådde 5 % och >10 % viktnedgång. Dessa resultat stödde godkännandet av Saxenda.

STEP 8 (Rubino et al., JAMA 2022): direkt jämförelse mot semaglutid. Detta är den centrala direkta jämförelsen för viktnedgång. Hos vuxna med övervikt eller fetma utan diabetes gav semaglutid 2,4 mg en gång i veckan omkring 15,8 % genomsnittlig viktnedgång jämfört med omkring 6,4 % för liraglutide 3,0 mg en gång om dagen vid 68 veckor, en skillnad på ungefär 9 procentenheter till semaglutids fördel. Denna prövning är det tydligaste beviset för att liraglutide, även om den är effektiv, ger mindre genomsnittlig viktnedgång än det nyare GLP-1-läkemedlet som doseras en gång i veckan.

Säkerhet och risker

Liraglutides säkerhetsprofil återspeglar både de kända effekterna av GLP-1-receptoragonism och klasspecifika varningar. Punkterna nedan sammanfattar den amerikanska produktresumén (prescribing information) för Victoza och Saxenda.

Kontraindikationer (enligt produktresumén):

• Personlig eller familjär anamnes på medullär sköldkörtelcancer (MTC).
• Multipel endokrin neoplasi syndrom typ 2 (MEN 2).
• Känd allvarlig överkänslighet mot liraglutide.
• Saxenda är kontraindicerad vid graviditet (viktnedgång ger ingen nytta under graviditet och kan orsaka fosterskada).

Varningar och försiktighetsåtgärder:

• Akut pankreatit: pankreatit har rapporterats; liraglutide bör sättas ut om pankreatit misstänks. Orsakssambandet förblir en erkänd men obekräftad signal.
• Gallblåssjukdom (kolelitiasis/kolecystit): gallsten och gallblåseinflammation förekommer oftare, särskilt med den högre viktkontrollerande dosen och med snabb viktnedgång.
• Hypoglykemi: risken stiger när liraglutide kombineras med insulin eller insulinsekretagoger (såsom sulfonureider); dosminskning av dessa medel kan behövas.
• Akut njurskada: uttorkning från illamående, kräkningar eller diarré kan utlösa njurfunktionsnedsättning.
• Ökad hjärtfrekvens: liraglutide kan måttligt höja vilohjärtfrekvensen.
• Suicidalt beteende och suicidtankar: övervakning för depression eller suicidtankar rekommenderas vid viktkontrollerande användning (Saxenda).
• Överkänslighetsreaktioner: inklusive, i sällsynta fall, anafylaxi och angioödem.

Vanliga biverkningar: de vanligaste biverkningarna är gastrointestinala (illamående, kräkningar, diarré, förstoppning, dyspepsi och buksmärta) och är vanligtvis mest uttalade under dosupptrappning. Reaktioner vid injektionsstället och huvudvärk rapporteras också. Dessa gastrointestinala effekter är en av de främsta anledningarna till att personer avbryter behandlingen.

Regulatorisk status (FDA / EMA)

USA (godkänd av FDA):

• Victoza godkändes 2010 för glykemisk kontroll vid typ 2-diabetes (doser upp till 1,8 mg/dygn). Den fick senare en indikation för att minska risken för allvarliga kardiovaskulära händelser hos vuxna med typ 2-diabetes och etablerad hjärt-kärlsjukdom, baserat på LEADER.
• Saxenda godkändes den 23 december 2014 för långsiktig viktkontroll hos vuxna med fetma (BMI 30+) eller övervikt (BMI 27+) med minst en viktrelaterad samsjuklighet, och senare för ungdomar från 12 år och äldre som uppfyller angivna kriterier.
• En generisk liraglutide-injektion har sedan dess godkänts i USA.

Europeiska unionen (godkänd av EMA):

• Victoza fick ett EU-omfattande godkännande för försäljning den 30 juni 2009 för typ 2-diabetes (doser upp till 1,8 mg/dygn).
• Saxenda fick ett EU-omfattande godkännande för försäljning den 23 mars 2015 för viktkontroll, i upp till 3,0 mg/dygn, hos vuxna som uppfyller BMI-kriterier och (i senare uppdateringar) hos berättigade ungdomar.

Liraglutide är därför ett receptbelagt läkemedel godkänt i både USA och EU för diabetes och för viktkontroll. Det är inte en oreglerad "forskningskemikalie".

Hur den står sig i jämförelse

Liraglutide är ett effektivt, väletablerat GLP-1-läkemedel, men det är äldre och kortare verkande än de medel som följde efter det:

• Semaglutid är en GLP-1-receptoragonist som doseras en gång i veckan (Ozempic för diabetes, Wegovy för viktkontroll) med en längre halveringstid (~1 vecka) och, i direkt jämförelse (STEP 8), väsentligt större genomsnittlig viktnedgång än liraglutide.
• Tirzepatid är en dubbel GIP/GLP-1-receptoragonist som doseras en gång i veckan (Mounjaro, Zepbound) och som har gett den största genomsnittliga viktnedgången bland godkända inkretinläkemedel hittills, i allmänhet överstigande både liraglutide och semaglutid.

De praktiska avvägningarna är tydliga: liraglutide kräver en daglig injektion snarare än en veckovis, och tenderar att ge mindre viktnedgång i genomsnitt, men den har en lång meritlista, en positiv kardiovaskulär utfallsprövning (LEADER) och, i allt högre grad, tillgänglighet som generika. Valet bland dessa läkemedel är ett individualiserat kliniskt beslut. För den bredare bilden av hur dessa medel används, se översikten Viktkontroll.

Vanliga missuppfattningar

---

Denna artikel tillhandahålls endast i utbildningssyfte och är inte medicinsk rådgivning. Liraglutide (Victoza, Saxenda) är ett receptbelagt läkemedel som endast bör användas under övervakning av en kvalificerad vårdpersonal, som kan bedöma kontraindikationer, väga risker mot nytta och tillhandahålla lämplig övervakning. Ingenting här ska tolkas som uppmuntran att erhålla eller använda liraglutide utanför ett godkänt, övervakat kliniskt sammanhang.