Hexarelin

Översikt

Hexarelin (även känd som examorelin; utvecklingskod EP-23905) är en syntetisk hexapeptid som tillhör familjen tillväxthormonfrisättande peptider (GHRP:er). Den verkar som en agonist av ghrelin-/tillväxthormonsekretagog-receptorn (GHS-R1a), samma receptor som GHRP-2, GHRP-6 och det endogena hormonet ghrelin riktar sig mot. Först beskriven i början av 1990-talet karakteriserades hexarelin som en potent stimulator av frisättning av tillväxthormon (GH) hos både djur och människa.

Två egenskaper ger hexarelin dess särskilda plats i forskningslitteraturen. För det första är den en stark GH-frisättare, i tidigt arbete rapporterad att vara minst lika potent som, och i vissa jämförelser mer potent än, GHRP-6. För det andra har hexarelin, utöver GH-axeln, studerats för en distinkt kardiovaskulär verkan som förmedlas av CD36-receptorn som förefaller vara oberoende av frisättning av tillväxthormon. Till skillnad från den mer selektiva sekretagogen Ipamorelin höjer hexarelin även kortisol/ACTH och prolaktin, och dess GH-svar tenderar att desensitiseras vid fortsatt bruk.

Hexarelin nådde tidig fas i klinisk humanprövning (inklusive studier relevanta för diagnostik av GH-brist och för hjärtsvikt), men utvecklingen fullföljdes inte och den har aldrig fått marknadsföringsgodkännande från FDA, EMA eller någon annan större myndighet för någon indikation.

Kemi och struktur

Hexarelin är en kort, helt syntetisk peptid. Dess definierande strukturella egenskap är 2-metyleringen av D-tryptofanresten i position 2, en modifiering som ökar metabolisk stabilitet och receptorbindningsaffinitet jämfört med tidigare GHRP:er.

Sekvensen innehåller D-konfigurerade och modifierade rester (D-2-methyl-Trp och D-Phe) som skiljer hexarelin från naturligt förekommande peptider och bidrar till dess stabilitet. Till skillnad från endogent ghrelin, en peptid med 28 rester som bär en essentiell oktanoyl- (acyl-)modifiering, är hexarelin en liten syntetisk mimetika som inte kräver någon acylering för att aktivera receptorn.

Verkningsmekanism

Hexarelins verkningar involverar två distinkta receptorinteraktioner.

1. GHS-R1a (den GH-frisättande signalvägen). Hexarelin binder till och aktiverar GHS-R1a- receptorn som uttrycks i den främre hypofysen och hypotalamus. Aktivering på hypofysära somatotrofer främjar frisättningen av lagrat tillväxthormon och producerar en puls av GH- sekretion. Detta är samma receptor och breda mekanism som andra GHRP:er använder och skiljer sig från analoger av tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH) såsom CJC-1295 och Sermorelin, vilka verkar på den separata GHRH-receptorn. Eftersom de två signalvägarna är komplementära studeras GHRP:er och GHRH-analoger ofta tillsammans. Hexarelin har i djurmodeller också visats uppreglera uttrycket av sin egen GHS-R1a-receptor vid hypotalamiska och hypofysära platser på ett åldersberoende sätt.

2. CD36 (en tillväxthormonoberoende hjärtsignalväg). Fotoaffinitetsmärkningsarbete i hjärtmembran från råtta identifierade receptorn som förmedlar hexarelins kardiovaskulära verkan som CD36, ett multifunktionellt glykoprotein av scavenger-receptortyp som uttrycks i kardiomyocyter och mikrovaskulärt endotel, inte den klassiska GHS-R1a. Denna signalväg är grunden för hexarelins särskilda kardiovaskulära forskningsintresse och betraktas som separat från dess GH-frisättande aktivitet.

En kliniskt relevant egenskap är att hexarelins GHS-R1a-aktivitet, till skillnad från selektiva medel, åtföljs av stimulering av ACTH/kortisol-axeln och prolaktin (diskuteras nedan).

Forskning och bevisläge

Det är viktigt att skilja de relativt omfattande djur- och tidiga farmakologiska data från de mer begränsade humana kliniska bevisen. Inga stora, långsiktiga, kontrollerade humana studier stödjer hexarelin för anti-aging, kroppssammansättning eller idrottsprestation.

Tillväxthormon och hormonella svar (människa)

• Dos-respons (Massoud et al., 1996). Intravenöst hexarelin hos friska män frisatte GH, prolaktin och kortisol på ett dosberoende sätt, vilket fastställde att hexarelin, till skillnad från selektiva sekretagoger, i betydande grad engagerar prolaktin- och kortisol-axlarna.
• Åldersrelaterad variation (Arvat et al., 1997). GH- och ACTH-svar på hexarelin skilde sig åt mellan åldersgrupper, medan kortisolsvar inte varierade signifikant med ålder.
• Kronisk administrering (Rahim et al., 1999). Under 16 veckor av dosering två gånger dagligen uppstod ingen problematisk överstimulering av hypofys-binjureaxeln eller prolaktin, och kortisolsvaret minskade faktiskt över tid, i linje med en dämpning av det hormonella svaret vid fortsatt exponering.

Kardiovaskulär forskning och CD36 (till stor del djur/preklinisk)

• Kardioprotektion hos GH-bristande råttor (De Gennaro Colonna et al., 1997). Hos råttor med isolerad GH-brist reverserade hexarelin tecken på hjärt- och endoteldysfunktion.
• CD36 som hjärtreceptorn (Bodart et al., 2002). Denna studie identifierade det kardiella bindningsproteinet för hexarelin som CD36 och visade att aktivering av det i perfunderade hjärtan producerade dosberoende kardiovaskulära effekter — den mekanistiska grunden för hexarelins tillväxthormonoberoende hjärtverkan. Mycket av de stödjande kardioprotektionsdata (till exempel minskningar av ischemi-reperfusionsskada) kommer från djurmodeller, inklusive studier som använder CD36-knockoutdjur för att bekräfta receptorns roll.

Dessa kardiovaskulära fynd är prekliniska och mekanistiska; de har inte översatts till en godkänd hjärtterapi hos människa.

Djurfarmakologi

• GH-frisättande aktivitet (Deghenghi et al., 1994). Tidigt råttarbete karakteriserade hexarelin som en högeffektiv GH-frisättare, där subkutan administrering producerade långvarig GH-frisättning och en profil som i vissa jämförelser var något mer effektiv än GHRP-6.

Säkerhet och risker

Humana säkerhetsdata är begränsade till små studier i tidig fas, och långsiktig säkerhet hos människa är inte fastställd. Flera klasspecifika överväganden är relevanta:

• Höjning av kortisol och prolaktin. Till skillnad från det selektiva medlet Ipamorelin höjer hexarelin kortisol/ACTH och prolaktin tillsammans med GH (Massoud et al., 1996). Förhöjt prolaktin och kortisol är fysiologiskt betydelsefullt och betraktas i allmänhet som oönskade off-target-effekter av de mindre selektiva GHRP:erna.
• Desensitisering (takyfylaxi). GH-svaret på hexarelin tenderar att minska vid fortsatt eller upprepad dosering. Cellulära studier har rapporterat snabb desensitisering av receptorns kalciumsvar efter en initial dos, och humana kronisk-doseringsdata visar dämpning av hormonella svar över veckor — en erkänd begränsning för GHRP:er som långsiktiga GH-stimulatorer.
• Effekter på GH/IGF-1-axeln. Som GH-sekretagog medför en höjning av GH/IGF-1-signaleringen klassnivåmässiga teoretiska farhågor (till exempel effekter på glukoshantering, vätskeretention eller demaskering av dolda tillstånd).
• Produktkvalitet. Material som säljs som "hexarelin" på forskningskemikaliemarknaden omfattas inte av farmaceutisk kvalitetskontroll; renhet, identitet och sterilitet kan inte förutsättas.

Detta avsnitt är beskrivande, inte ett säkerhetsgodkännande. Ingen doseringsvägledning tillhandahålls.

Regulatoriskt och rättsligt status

• Godkännande. Hexarelin har inget marknadsföringsgodkännande från FDA, EMA eller någon jämförbar nationell myndighet för någon indikation. Även om den nådde tidig fas i klinisk humanprövning (inklusive arbete relevant för diagnostik av GH-brist och hjärtsvikt), fullföljdes inte utvecklingen och den är inte ett erkänt receptbelagt läkemedel. Den distribueras som en forskningskemikalie / laboratoriereagens.
• Antidoping (idrott). Hexarelin är förbjuden vid alla tidpunkter (i och utanför tävling) enligt Världsantidopingbyråns (WADA) förbudslista, inom avsnitt S2 (Peptidhormoner, tillväxtfaktorer, relaterade substanser och mimetika), som uttryckligen omfattar tillväxthormonsekretagoger och ghrelinreceptoragonister/-mimetika. Idrottare i WADA-reglerad idrott får inte använda den.
• Allmänt. Regulatoriskt och rättsligt status varierar mellan länder; avsaknaden av godkännande innebär att det inte finns någon legitim human-terapeutisk kanal för den i de flesta jurisdiktioner.

Hur den står sig i jämförelse

Hexarelin hör hemma bland ghrelinreceptoragonisterna (GHRP:erna) och förstås bäst genom kontrast med sina släktingar:

• GHRP-2 och GHRP-6 verkar på samma GHS-R1a- receptor och är, liksom hexarelin, mindre selektiva: de stimulerar också kortisol och prolaktin (och GHRP-6 stimulerar särskilt aptit). Hexarelin betraktas i allmänhet som bland de mer potenta GH-frisättarna i gruppen.
• Ipamorelin är det mer selektiva medlet: det frisätter GH samtidigt som det till stor del skonar ACTH, kortisol och prolaktin. Detta är den viktigaste praktiska distinktionen — hexarelin byter selektivitet mot potens och engagerar kortisol-/prolaktinaxlarna.
• CD36-distinktionen. Hexarelins tillväxthormonoberoende CD36-förmedlade hjärtverkan är en egenskap som betonas i dess forskningslitteratur och är inte den definierande egenskapen hos den mer selektiva ipamorelin.

Ingen av dessa ghrelinagonistpeptider är godkänd för humant bruk. Hexarelins distinktioner är dess potens och dess CD36-/hjärtforskningsvinkel, inte en starkare human bevisbas. Se översikten Muskler & tillväxthormon för hur dessa GH-axelmedel förhåller sig till varandra.

Vanliga missuppfattningar