LGD-2941

Översikt

LGD-2941 är en icke-steroid selektiv androgenreceptormodulator (SARM) av kinolinon-typ (6-anilino-kinolinon). Den är inte en peptid och inte ett godkänt läkemedel — den är ett avbrutet prövningsläkemedel som i dag endast förekommer som forskningsreagens sålt av oreglerade återförsäljare.

Utvecklingshistoriken är kort. LGD-2941 togs fram av Ligand Pharmaceuticals och fördes in i fas 1 i samarbete med TAP Pharmaceutical Products. Fas 1-utvecklingen inleddes i april 2005 (enligt Ligands SEC 10-K), och farmakokinetik- och biverkningsdata efter engångsdos hos friska frivilliga presenterades vid ENDO 2008 [Människa — fas 1]. Utvecklingen avbröts därefter — SARM-avtalet överfördes till Abbott 2008 efter Takeda/Abbott-uppdelningen av TAP — och Ligand svängde senare sitt SARM-program till LGD-4033 (ligandrol).

Prekliniskt rapporterades LGD-2941 vara oralt aktiv, med anabol aktivitet i muskel och förbättrad benstyrka samtidigt som den visade en minskad effekt på prostata i gnagarmodeller [Djur]. Detta är djurfynd och styrker inte human effekt eller säkerhet. Human data är begränsade till ett avbrutet fas 1-program och nådde aldrig fram mot godkännande.

Kemi och struktur

LGD-2941 är en liten syntetisk molekyl, inte en peptid. Dess struktur bygger på ett kinolinon-skelett (en 6-anilino-kinolinon), utan släktskap med det steroida androgenskelettet.

Verkningsmekanism

• Androgenreceptormodulering [In vitro] / [Djur] — LGD-2941 binder och modulerar selektivt androgenreceptorn (AR). Liksom för andra icke-steroida SARM tillskrivs vävnadsselektiviteten inte en avvikande receptor utan vävnadsspecifika skillnader i rekrytering av AR-koregulatorer (kofaktorer), vilket ger företrädesvis agonism i muskel och ben.

• Anabol muskel-/benselektivitet med minskad prostataeffekt [Djur] — I prekliniska gnagarmodeller visade LGD-2941 anabol aktivitet i muskel med minskad effekt på prostata i en råttmodell av hypogonadism, och förbättrad benstyrka i en råttmodell av postmenopausal osteoporos. Detta är djurfynd; human vävnadsselektiv anabol effekt är ej fastställd.

• Oral biotillgänglighet [Djur] / [Människa — fas 1, värden ej lokaliserade] — Rapporterad som oralt aktiv, med förbättrad oral biotillgänglighet jämfört med tidigare föreningar i Ligands SARM-serie. Kvantitativa humana PK-parametrar (halveringstid, Cmax, Tmax, biotillgänglighet %) kunde inte hittas i tillgängliga källor.

Forskning och evidens

Evidensunderlaget för LGD-2941 är tunt och i stort sett avslutat:

• Kemi/identitet [In vitro] — Fastställt: icke-steroid kinolinon-SARM, C17H16F6N2O2, MW 394.31, CAS 847235-85-2, PubChem CID 16750192.
• Utvecklingsmilstolpar [Människa] — Verifierat via Ligands SEC 10-K-inlämningar: framtagen av Ligand; fas 1 med TAP; fas 1 inleddes april 2005; SARM-avtalet överfört till Abbott 2008; programmet svängde senare till LGD-4033.
• Fas 1-humandata [Människa] — Engångsdos-PK och biverkningsdata hos friska frivilliga presenterade vid ENDO 2008; utvecklingen avbröts därefter. (Det primära ENDO 2008-abstraktet hämtades inte direkt; fas 1-milstolpen, ENDO 2008-presentationen och nedläggningen bekräftas av en sekundär läkemedelspipeline-databas (AdisInsight) och av Ligands SEC-inlämningar.)
• Preklinisk effekt [Djur] — Anabol aktivitet i muskel och förbättrad benstyrka med minskad prostataeffekt i gnagarmodeller.
• Kliniska prövningar [Människa] — Ingen registrerad klinisk prövning för LGD-2941 hittades på ClinicalTrials.gov (0 poster).

Kvantitativ preklinisk potens/selektivitet (EC50, anabol:androgen-kvot) och humana PK-värden kunde inte hittas i tillgängliga källor.

Status och reglering

• Högsta nådda fas: Fas 1, därefter avbruten.
• Godkännandestatus: Aldrig godkänd för någon indikation av någon myndighet.
• Nuvarande status: Förekommer endast som forskningsreagens; inget marknadsfört läkemedel eller lagligt kosttillskottsämne.

Säkerhet

LGD-2941 har ingen läkemedelsspecifik human säkerhetsdatabas utöver ett avbrutet fas 1-program. Signalerna nedan är därför mestadels klassbaserade och ska läsas som sådana.

• SARM-klass-levertoxicitet / läkemedelsinducerad leverskada (DILI) [Människa — klass] / [Hypotes — förening] — SARM-klassen är förknippad med kliniskt påvisbar kolestatisk leverskada som liknar gulsot från anabola steroider, vanligen efter 2-3 månaders bruk, med kanalikulär ("blank") kolestas i biopsi. FDA har varnat för att SARM kan orsaka allvarlig leverskada, inklusive akut leversvikt. Ingen LGD-2941-specifik levertoxicitetsdata finns.

• Testosteron- / HPTA-suppression [Människa — klass] / [Hypotes — förening] — Som androgenreceptor-agonister kan SARM som klass hämma hypotalamus-hypofys-testikelaxeln och den endogena testosteronproduktionen. LGD-2941-specifik human endokrin data är ej fastställd.

• Ingen läkemedelsspecifik human långtidssäkerhetsdata [Människa — ingen utöver fas 1] — Human exponering är begränsad till ett avbrutet fas 1-program. Preklinisk selektivitet garanterar inte en gynnsam human säkerhetsprofil.

Förorening och felmärkning i verkligheten. Produkter som säljs online som "SARM" är ofta inte vad etiketten uppger. Van Wagoner et al. (JAMA 2017;318(20):2004-2010; PMID 29183075) analyserade kemiskt 44 internet-"SARM"-produkter och fann att endast 52 % innehöll någon märkt SARM (och ofta inte i angiven mängd), 39 % innehöll ett annat icke godkänt läkemedel (t.ex. ibutamoren/MK-677, GW501516, SR9009), och 9 % innehöll ingen aktiv substans alls [Människa — marknadsanalys]. En produktetikett är alltså inte en tillförlitlig uppgift om innehåll.

Rättslig status

Den rättsliga statusen för LGD-2941 har inte bedömts här och varierar mellan länder. Generellt är SARM inte godkända läkemedel och inte tillåtna kosttillskottsingredienser på större marknader; vissa jurisdiktioner begränsar dessutom försäljning eller innehav. Detta är skilt från antidopningsstatus.

Antidopning (separat fråga): LGD-2941 är, som SARM, förbjuden vid alla tillfällen (både under och utanför tävling) enligt WADA:s dopinglista, kategori S1.2 (Other Anabolic Agents) [Regulatoriskt].

Hur den står sig

LGD-2941 förstås bäst bredvid den förening som ersatte den i dess egen utvecklares pipeline: ligandrol (LGD-4033), den SARM Ligand förde vidare efter att LGD-2941 lagts ned. Den tillhör också samma icke-steroida SARM-familj som testolone (RAD-140) och ostarine (MK-2866) — men till skillnad från dessa samlade LGD-2941 aldrig någon meningsfull human litteratur och lades ned redan i fas 1.

Vanliga missuppfattningar

• "Det är en peptid." Nej. LGD-2941 är en liten molekyl, en icke-steroid SARM (kinolinon-typ), inte en peptid.
• "Det är ett godkänt eller kliniskt validerat läkemedel." Nej. Den godkändes aldrig och avbröts i fas 1. Human effekt och säkerhet fastställdes aldrig.
• "Preklinisk selektivitet betyder att den är säker för människa." Data om minskad prostataeffekt kommer från gnagare. Djurselektivitet översätts inte till en påvisad human säkerhetsmarginal.
• "Det är ett säkrare eller lagligt alternativ till steroider." Det är ingetdera. Det är en avbruten forskningskemikalie med klassrisker för lever och hormoner, och den är bannlyst inom idrott.
• "Etiketten talar om vad jag köper." För online-"SARM"-produkter ofta inte — JAMA 2017 fann att de flesta var felmärkta eller förorenade.