CJC-1295

Översikt

CJC-1295 är en syntetisk analog av de första 29 aminosyrorna i humant tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH 1-29), den bioaktiva fragmentet av naturligt GHRH. Det utvecklades i början av 2000-talet av ConjuChem Biotechnologies som en del av ett program som utforskade albuminbindande "Drug Affinity Complex"-teknologi (DAC) för att förlänga peptidhalveringstiden. CJC-1295 är en tillväxthormonsekretagog: den verkar på hypofysen för att stimulera frisättningen av tillväxthormon (GH), vilket i sin tur höjer den cirkulerande nivån av insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1).

Namnet "CJC-1295" är en vanlig källa till förvirring eftersom två distinkta molekyler cirkulerar under nära besläktade namn:

• CJC-1295 med DAC (även skrivet DAC:GRF): den långverkande, albuminbindande formen som karakteriserats i den publicerade humanstudien.
• CJC-1295 utan DAC: den okonjugerade tetrasubstituerade GRF (1-29)-peptiden, nästan alltid såld och diskuterad under namnet Modified GRF (1-29) eller "Mod GRF 1-29." Den är kortverkande.

Kemi och struktur (DAC vs icke-DAC)

Naturligt GHRH bryts snabbt ned i plasma, huvudsakligen av enzymet dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4), vilket ger sermorelin (omodifierad GRF 1-29) en halveringstid på bara minuter. CJC-1295 bygger stabilitet i två steg.

Steg 1 — den tetrasubstituerade ryggraden (den del som delas av båda formerna). Fyra aminosyror i GRF (1-29) är substituerade, konventionellt sammanfattade som D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27. D-alaninet i position 2 blockerar DPP-4-klyvning; de övriga substitutionerna minskar andra vägar för enzymatisk och kemisk nedbrytning. Denna tetrasubstituerade peptid är den molekyl som säljs som Modified GRF (1-29) / "CJC-1295 utan DAC." Dess rapporterade kärnsekvens är:

H-Tyr-D-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-Ser-Arg-NH2

Steg 2 — Drug Affinity Complex (DAC), unikt för "CJC-1295 med DAC." En reaktiv maleimidogrupp (en N-epsilon-maleimidopropionyl-lysin-enhet) fästs. Efter injektion bildar denna grupp en kovalent bindning med den fria tiolen på cystein-34 (Cys34) på cirkulerande serumalbumin. Eftersom albumin självt har en halveringstid på veckor är peptiden i praktiken skyddad från clearance och verkar som en depå med långsam frisättning. Detta enda kemiska tillägg är hela skillnaden mellan den fleradygnsverkande och den minutverkande formen.

Rapporterade molekylvikter och CAS-identifierare varierar mellan olika leverantörs- och databaskällor, delvis på grund av tvetydigheten mellan med-DAC/utan-DAC; siffrorna ovan återspeglar de mest citerade värdena och bör behandlas som ungefärliga.

Verkningsmekanism

Båda formerna verkar som agonister vid GHRH-receptorn (GHRHR), en G-proteinkopplad receptor som uttrycks på de somatotropa cellerna i den främre hypofysen. Receptorbindning aktiverar adenylatcyklas, höjer intracellulärt cAMP och utlöser syntes och pulsatil frisättning av GH. Förhöjt GH verkar sedan huvudsakligen på levern för att öka produktionen av IGF-1.

DAC-modifieringen ändrar inte hur starkt peptiden aktiverar receptorn; den ändrar hur länge peptiden förblir tillgänglig för att göra det. Formen utan DAC producerar korta GH-pulser som elimineras snabbt; formen med DAC upprätthåller en låg, kontinuerlig nivå av GHRH-receptorstimulering i dagar, vilket höjer medelvärdet av GH och IGF-1 över ett utsträckt fönster.

Eftersom GHRH-agonister och ghrelinreceptoragonister driver GH-frisättning genom olika, kompletterande vägar studeras GHRH-analoger ofta tillsammans med ghrelinmimetika såsom Ipamorelin i jämförande sekretagogforskning. CJC-1295 diskuteras också ofta jämte Tesamorelin, en besläktad men separat utvecklad, FDA-godkänd GHRH (1-44)-analog.

Forskning och evidens (människa vs djur)

Humandata är begränsad och föråldrad. Den huvudsakliga humanreferensen är:

• Teichman et al. (2006), J Clin Endocrinol Metab. Två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda prövningar med stigande dos hos friska vuxna (28- och 49-dagarsdesign). En enda subkutan injektion av CJC-1295 (med DAC) gav dosberoende ökningar av medelplasma-GH på cirka 2- till 10-faldigt i 6 dagar eller mer, och av medel-IGF-1 på cirka 1,5- till 3-faldigt i 9–11 dagar. Den uppskattade halveringstiden var 5,8–8,1 dagar, och upprepad dosering gav en kumulativ effekt, med medel-IGF-1 kvar över baslinjen i upp till 28 dagar. Doser såsom 30 och 60 mikrogram per kilogram beskrevs som relativt väl tolererade. Dessa studiedoser rapporteras här endast som historiskt faktum, inte som vägledning.

Denna enda publicerade farmakologiska studie, plus ett litet antal relaterade tidiga rapporter, utgör huvuddelen av den kontrollerade humanevidensen. Efterföljande decennier producerade inte stora, peer-granskade effekt- eller långtidssäkerhetsprövningar, och det finns ingen publicerad evidens av hög kvalitet som stödjer de påståenden om prestation, kroppssammansättning eller antiåldrande som vanligen kopplas till föreningen i icke-vetenskapliga källor.

Analytisk / forensisk litteratur. Henninge et al. (2010, Drug Testing and Analysis) identifierade CJC-1295 i en okänd farmaceutisk beredning med högupplöst tandem-masspektrometri, och noterade att peptiden tillverkades olagligt och antogs vara i bruk i bodybuildingkretsar trots ofullständig klinisk utveckling. Senare analytiskt arbete fokuserade på att detektera CJC-1295 och dess DAC-form i antidopningstestning.

Djur- / prekliniska data. GHRH-analogforskning, inklusive studier av tetrasubstituerad GRF (1-29), har använt gnagar- och andra djurmodeller för att karakterisera GH-pulsdynamik och receptorfarmakologi. Denna prekliniska litteratur bör hållas åtskild från humanfynden ovan: djurs GH-svar fastställer inte human effekt eller säkerhet.

Klinisk och regulatorisk status

CJC-1295 nådde tidiga kliniska prövningar under ConjuChem för indikationer som enligt uppgift inkluderade tillväxthormonbrist och lipodystrofi. Enligt sekundära källor avbröts den kliniska utvecklingen efter att en prövningsdeltagare avled; den behandlande läkaren tillskrev enligt uppgift dödsfallet redan existerande kranskärlssjukdom snarare än föreningen, men utvecklingen fortsatte inte. Denna redogörelse upprepas ofta men vilar på begränsad offentlig dokumentation och bör behandlas med lämplig försiktighet.

Föreningen godkändes aldrig av FDA, EMA eller jämförbara myndigheter, och det finns ingen marknadsförd farmaceutisk produkt. Den existerar idag endast som en kemikalie "endast för forskningsbruk" som inte är avsedd för human administrering. Däremot godkändes den besläktade GHRH-analogen Tesamorelin (FDA, 2010) för HIV-associerad lipodystrofi, vilket illustrerar att en GHRH-analogmekanism kan nå godkännande, men att CJC-1295 specifikt inte gjorde det.

Säkerhet och rapporterade effekter

Eftersom kontrollerad humandata är så begränsad är säkerhetsprofilen för CJC-1295 inte väl fastställd. Punkter som kan anges faktamässigt:

• I Teichman-prövningarna 2006 beskrevs doser omkring 30–60 mikrogram per kilogram som relativt väl tolererade, utan att några allvarliga biverkningar rapporterades i den lilla, kortsiktiga miljön.
• Teoretiska och klassnivå-relaterade farhågor för alla medel som upprätthåller förhöjt GH och IGF-1 inkluderar vätskeretention, ledbesvär, effekter på glukosmetabolism/insulinkänslighet, och den allmänna farhågan att kroniskt förhöjt IGF-1 är biologiskt aktivt i vävnader. Ingen av dessa har karakteriserats för CJC-1295 i tillräckliga långtidsstudier på människa.
• Den rapporterade avslutningen av den kliniska utvecklingen efter en prövningsdeltagares död (ovan) är en del av föreningens historia oavsett tillskriven orsak.

Frånvaron av stora säkerhetsstudier är i sig det viktigaste säkerhetsfaktumet: den långsiktiga risken för människa är genuint okänd.

Rättslig status (inklusive antidopning)

• Läkemedelsstatus: Inte ett godkänt läkemedel någonstans; inte ett kosttillskott. Material på marknaden säljs som en forskningskemikalie märkt "inte för human konsumtion." Att sälja eller marknadsföra den för humant bruk är i allmänhet olagligt i större jurisdiktioner.
• Antidopning: CJC-1295 är förbjuden vid alla tidpunkter (i och utanför tävling) enligt World Anti-Doping Agencys (WADA) förbudslista, sektion S2 — "Peptide Hormones, Growth Factors, Related Substances and Mimetics," som omfattar tillväxthormonsekretagoger och GHRH/GH-frisättande faktorer. Idrottare inom WADA-anpassad idrott är föremål för sanktion för dess användning.

Hur den står sig i jämförelse

CJC-1295 är en av flera tillväxthormonpeptider som dokumenteras här, och de skiljer sig huvudsakligen genom mekanism och, viktigast, genom regulatorisk status:

• Ipamorelin, GHRP-2 och GHRP-6 verkar på ghrelinreceptorn (en kompletterande väg); GHRP-2/6 höjer också kortisol och prolaktin, medan ipamorelin är mer selektiv.
• Sermorelin är en kortare verkande GHRH-analog som tidigare var FDA-godkänd (numera avregistrerad/apoteksberedd).
• Tesamorelin är en GHRH-analog som är FDA-godkänd, men endast för HIV-associerad lipodystrofi.

CJC-1295 självt är inte godkänt någonstans. Av denna grupp har endast Tesamorelin ett aktuellt godkännande (smal indikation), och endast Sermorelin har en tidigare godkännandehistorik, en användbar referensram när man väger evidenskvalitet. Se översikten Muskel och tillväxthormon.

Vanliga missuppfattningar

• "CJC-1295 och Mod GRF 1-29 är samma sak." De delar samma tetrasubstituerade GRF (1-29)-ryggrad, men "CJC-1295" i den publicerade humanlitteraturen syftar på den DAC-konjugerade, fleradygnsverkande molekylen. "Mod GRF 1-29" (ofta felaktigt märkt "CJC-1295 utan DAC") är den okonjugerade, ~30-minuters peptiden. Att behandla data för de dagslånga halveringstiderna som om den gällde formen utan DAC är ett vanligt och betydande fel.
• "Halveringstiden på 5,8–8,1 dagar gäller vadhelst jag läser om." Den siffran är specifik för formen med DAC. Peptiden utan DAC elimineras väl under en timme.
• "Det är en godkänd eller kliniskt validerad GH-terapi." Det är den inte. Humanevidensen är i huvudsak en liten farmakologisk studie; utvecklingen stoppades.
• "Godkännandet av Tesamorelin betyder att CJC-1295 är säker/godkänd." De är olika molekyler med olika utvecklingshistorik; endast Tesamorelin godkändes.

Community-påståenden och senare evidens

Dessa punkter bemöter påståenden som cirkulerar i peptidgemenskapen — inklusive populära video-"masterclasses" — kontrollerade mot primärkällor. CJC-1295 är en verklig GHRH-analog med en genuin men mycket tunn humanevidens, och populära föredrag blåser rutinmässigt upp den genom att låna data från andra föreningar.

Verifierade tillägg

• [Människa] Synergin mellan GHRH- och ghrelinvägen är verklig och äldre än dessa peptider: hos friska män gav en tillväxthormonfrisättande peptid (GHRP) tillsammans med GHRH mer GH än något av medlen ensamt — en genuint supra-additiv effekt (Bowers et al., J Clin Endocrinol Metab 1990). Detta validerar mekanismen bakom att kombinera en GHRH-analog med en ghrelinmimetika, men den visades med GHRP-6 + GHRH, inte med CJC-1295 + ipamorelin.
• [Djur] Doseringsfrekvensen spelar roll även för den långverkande DAC-formen: CJC-1295 en gång dagligen normaliserade kroppsvikt och längd hos GHRH-knockout-möss, medan samma dos var mindre effektiv när den gavs var 48:e eller 72:a timme (Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006).
• [Människa] Efter en enda subkutan dos höjde CJC-1295 (med DAC) medel-IGF-1 ungefär 1,5–3× i 9–11 dagar, med en uppskattad halveringstid på 5,8–8,1 dagar; upprepad dosering höll IGF-1 över baslinjen i upp till 28 dagar (Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006) — den konkreta grunden för "ungefär veckovis" dosering.

Påståenden som inte håller

• "Kombinationen ger 40 % mer GH än någon peptid ensam (2018 European Journal of Endocrinology, människor)." → Ingen humanprövning av CJC-1295 + ipamorelin existerar, och den specifika 40-procentssiffran kan inte spåras till någon primärkälla. Synergin mellan GHRH och ghrelin är verklig i princip (Bowers et al. 1990) men demonstrerades med andra föreningar; för detta par är siffran [Hypotes].
• "En JCEM-studie från 2013 visade att med-DAC slog utan-DAC för jämn IGF-1." → Feldaterad och felattribuerad. Den verkliga humanstudien är Teichman et al. 2006, och den testade endast formen med DAC — det fanns ingen direkt jämförelse mellan med-DAC och utan-DAC, och det finns ingen JCEM-studie om CJC-1295 från 2013.
• "En injektion varar över en vecka, upp till två veckor." → Överdrivet. Uppmätt human halveringstid är 5,8–8,1 dagar och IGF-1-höjningen efter en enkeldos varar cirka 9–11 dagar (Teichman et al. 2006) — förenligt med ungefär veckovis, inte tvåveckors, dosering.
• "CJC-1295 återuppbygger immunförsvar, kognition (BDNF +45 %), telomerasaktivitet, njur- och hjärtfunktion, och sänker cancerrisken." → Felattribuering. Detta beskriver allmän GH/IGF-1-biologi, och i flera fall studier av injicerat rekombinant humant GH — t.ex. "1990 NEJM"-resultatet han citerar är Rudman et al., N Engl J Med 1990, som använde biosyntetiskt humant GH, inte en GHRH-analog. CJC-1295 självt har i princip en enda liten humanstudie, som endast mätte nivåer av GH och IGF-1 (Teichman et al. 2006); ingen humanprövning har mätt utfall för muskel, kognition, immunförsvar, cancer eller livslängd för CJC-1295. GH-terapi- och IGF-1-mekanistiska fynd är inte utfall för CJC-1295.