PT-141

Översikt

PT-141 (internationellt generiskt namn bremelanotid; varumärke Vyleesi) är en syntetisk cyklisk peptid som verkar som en melanokortinreceptoragonist. Till skillnad från de flesta peptider som dokumenteras på denna webbplats är bremelanotid ett FDA-godkänt receptbelagt läkemedel. Det godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) den 21 juni 2019 för behandling av förvärvad, generaliserad hypoaktiv sexuell lust-störning (HSDD) hos premenopausala kvinnor: låg sexuell lust som orsakar markant lidande eller mellanmänskliga svårigheter och som inte bättre förklaras av ett annat tillstånd, en medicin eller en relationsfaktor.

PT-141 härleddes ursprungligen från forskning om melanotan II, en tidigare melanokortinagonist som studerats för hudbryning och som också gav oväntade sexuella upphetsningseffekter. Bremelanotid utvecklades som en mer definierad molekyl och drevs specifikt för sexuell funktion. De två är farmakologiskt besläktade men mycket olika i regulatorisk ställning: bremelanotid är ett godkänt läkemedel för HSDD, medan Melanotan II är en icke-godkänd forskningskemikalie. PT-141 ingår i det bredare ämnesområdet Sexuell och reproduktiv hälsa, som även omfattar signalpeptider såsom Kisspeptin.

Kemi och struktur

Bremelanotid är en cyklisk heptapeptid-laktam-analog av alfa-melanocytstimulerande hormon (alfa-MSH), den naturliga liganden för melanokortinreceptorer. Dess struktur skrivs vanligen som Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH: en N-acetylerad kedja där en laktambrygga mellan aspartat- och lysinsidokedjorna bildar en spänd ring. Denna cyklisering och användningen av icke-naturliga rester (norleucin; ett D-fenylalanin) ökar den metaboliska stabiliteten och receptoraffiniteten jämfört med naturligt alfa-MSH.

Bremelanotid är kemiskt skilt från PDE5-hämmare såsom sildenafil; det är en peptid som verkar på receptorer i det centrala nervsystemet snarare än en liten molekyl som slappnar av glatt kärlmuskulatur.

Verkningsmekanism

Bremelanotid är en icke-selektiv melanokortinreceptor (MCR)-agonist. Enligt dess produktresumé aktiverar det flera melanokortinreceptorsubtyper, och vid terapeutiska exponeringar är de mest relevanta MC1R och MC4R. Den exakta mekanismen genom vilken det förbättrar sexuell lust är inte fullständigt fastställd, men MC4R, som uttrycks brett i det centrala nervsystemet, antas modulera neurala banor som är involverade i sexuell lust och upphetsning. Aktivering av MC1R på hudens melanocyter ökar melaninproduktionen, vilket ligger bakom de pigmenteringseffekter som ses med melanokortinagonister.

En central konceptuell poäng är att bremelanotid verkar centralt, på hjärnans signalering, snarare än som en perifer kärlvidgare. Detta skiljer det mekanistiskt från läkemedel mot erektil dysfunktion som ökar blodflödet till könsorganen. Det tas vid behov inför förväntad sexuell aktivitet snarare än enligt ett fast dagligt schema.

Klinisk evidens

FDA-godkännandet baserades huvudsakligen på två stora, identiska randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studier kända som RECONNECT-studierna (Studie 301 och 302), tillsammans med en öppen säkerhetsförlängning.

Kingsberg et al., Obstetrics & Gynecology 2019 (RECONNECT, Studie 301/302). Ungefär 1 267 premenopausala kvinnor med förvärvad, generaliserad HSDD randomiserades 1:1 till bremelanotid 1,75 mg subkutant vid behov eller placebo under 24 veckor. De samprimära effektmåtten var förändring från baslinjen i Female Sexual Function Index–lustdomänen och i ett Female Sexual Distress Scale-item som mäter lidande kopplat till låg lust. Båda studierna visade statistiskt signifikanta förbättringar av sexuell lust och av lust-relaterat lidande jämfört med placebo. Behandlingseffekten var, även om den var statistiskt robust, blygsam i absoluta termer, och tolerabilitetsrelaterade biverkningar (särskilt illamående) var vanliga.

Simon et al., Obstetrics & Gynecology 2019 (öppen förlängning). Kvinnor som fullföljde den 24 veckor långa dubbelblinda fasen kunde fortsätta in i en öppen förlängning på upp till 52 veckor. De vanligaste läkemedelsrelaterade biverkningarna var illamående (cirka 40 %), rodnad (cirka 21 %) och huvudvärk (cirka 12 %). Blodtrycket visade små, övergående ökningar (ungefär 3 mmHg systoliskt och 2 mmHg diastoliskt) inom de första par timmarna efter en dos, vilket gick tillbaka under loppet av flera timmar.

Den godkända evidensen är specifik för premenopausala kvinnor med förvärvad, generaliserad HSDD. Bremelanotid är inte godkänt eller fastställt för HSDD hos postmenopausala kvinnor, hos män, för erektil dysfunktion eller för allmän "libidoförstärkning", även om det ibland diskuteras för dessa syften utanför den godkända indikationen.

Säkerhet och risker

Följande återspeglar den amerikanska produktresumén och de publicerade studiedata.

Kontraindikationer (enligt FDA-etiketten):

• Okontrollerad hypertoni eller känd kardiovaskulär sjukdom. Eftersom bremelanotid övergående höjer blodtrycket bör det inte användas av personer med dessa tillstånd.

Varningar och försiktighetsåtgärder:

• Övergående ökningar av blodtrycket och minskningar av hjärtfrekvensen. Varje dos orsakar en kortvarig blodtrycksstegring (som vanligen når sin topp inom några timmar och därefter går tillbaka), med en kompensatorisk minskning av hjärtfrekvensen. Etiketten avråder från användning hos dem med kardiovaskulär risk och begränsar användningen till ungefär en dos per 24 timmar och högst åtta doser per månad.
• Fokal hyperpigmentering (mörkning av huden). Eftersom läkemedlet aktiverar MC1R kan det orsaka mörkning av huden, tandköttet eller ansiktet, inklusive brösten. Detta rapporterades i högre grad vid frekvent dosering och går inte alltid tillbaka efter avslutad användning.
• Illamående. Mycket vanligt (cirka 40 %), mest uttalat vid den första injektionen; en minoritet av deltagarna behövde läkemedel mot illamående eller avbröt av denna anledning.
• Interaktion med naltrexon. Bremelanotid kan sakta ner magsäckstömningen och avsevärt minska absorptionen av oralt naltrexon, vilket potentiellt sänker dess effektivitet; samtidig användning med produkter som innehåller oralt naltrexon rekommenderas inte.
• Användning under graviditet rekommenderas inte.

Vanliga biverkningar i studierna inkluderade illamående, rodnad, reaktioner vid injektionsstället och huvudvärk. Ett enskilt fall av akut hepatit rapporterades i programmet; expertgranskning bedömde en orsakssamband med bremelanotid som osannolikt, och händelsen gick tillbaka efter avslutad användning.

Regulatorisk status

USA (FDA — godkänt):

• 21 juni 2019: FDA godkände Vyleesi (bremelanotid) för behandling av förvärvad, generaliserad HSDD hos premenopausala kvinnor. Det är en endast receptbelagd subkutan injektion vid behov. Etiketten anger uttryckligen att det inte är indicerat för HSDD hos postmenopausala kvinnor eller hos män, och inte för allmän förbättring av sexuell prestation.

Europeiska unionen (EMA — inte godkänt):

• Det finns inget centralt marknadsföringstillstånd från EMA och ingen europeisk offentlig utredningsrapport (EPAR) för bremelanotid eller Vyleesi. En sökning i EMA:s läkemedelsdatabas ger ingen godkänd eller återkallad central ansökan för denna produkt. Som en följd av detta är bremelanotid inte ett EU-godkänt läkemedel och är i allmänhet inte tillgängligt som en licensierad produkt inom EU.

Hur den står sig i jämförelse

Bremelanotid är anmärkningsvärt som den godkända melanokortinagonisten för sexuell lust, vilket särskiljer det från besläktade men icke-godkända peptider:

• Melanotan II är en nära besläktad, icke-selektiv melanokortinagonist som inte är godkänd för någon användning. Det säljs och används inofficiellt för hudbryning och diskuteras även för erektila/upphetsningseffekter. Bremelanotid växte fram ur melanokortinforskning som inkluderade melanotan II, men endast bremelanotid genomgick de kontrollerade studier och den regulatoriska granskning som ledde till en godkänd indikation.
• Kisspeptin verkar på ett helt annat system, uppströms den reproduktiva hormonaxeln (HPG-axeln), och är på prövningsstadiet, inte en godkänd terapi för sexuell lust.

Så även om flera peptider berör sexuell och reproduktiv funktion är bremelanotid för närvarande den enda med ett formellt regulatoriskt godkännande, och endast för en snävt definierad indikation. För bredare sammanhang, se översikten Sexuell och reproduktiv hälsa.

Vanliga missuppfattningar

---

Denna artikel tillhandahålls endast i utbildningssyfte och är inte medicinsk rådgivning. Bremelanotid (Vyleesi) är ett receptbelagt läkemedel som endast bör användas under övervakning av en kvalificerad vårdpersonal, som kan bedöma kontraindikationer såsom kardiovaskulär sjukdom. Ingenting här ska tolkas som en uppmuntran att skaffa eller använda PT-141 utanför ett godkänt, övervakat kliniskt sammanhang.