PT-141

Aperçu

PT-141 (dénomination commune internationale bremelanotide ; nom de marque Vyleesi) est un peptide cyclique synthétique qui agit comme agoniste des récepteurs de la mélanocortine. Contrairement à la plupart des peptides documentés sur ce site, le bremelanotide est un médicament sur ordonnance approuvé par la FDA. Il a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis le 21 juin 2019, pour le traitement du trouble du désir sexuel hypoactif (TDSH) acquis et généralisé chez les femmes préménopausées : un faible désir sexuel qui cause une détresse marquée ou des difficultés interpersonnelles et qui n'est pas mieux expliqué par une autre affection, un médicament ou un facteur relationnel.

Le PT-141 a été initialement dérivé de la recherche sur le melanotan II, un agoniste de la mélanocortine antérieur étudié pour le bronzage cutané et qui produisait également des effets inattendus d'excitation sexuelle. Le bremelanotide a été développé comme une molécule mieux définie et poursuivi spécifiquement pour la fonction sexuelle. Les deux sont pharmacologiquement apparentés mais très différents sur le plan réglementaire : le bremelanotide est un médicament approuvé pour le TDSH, tandis que le Melanotan II est un produit chimique de recherche non approuvé. Le PT-141 fait partie du domaine thématique plus large de la Santé sexuelle et reproductive, qui comprend également des peptides de signalisation tels que la Kisspeptine.

Chimie et structure

Le bremelanotide est un analogue heptapeptidique cyclique de type lactame de l'hormone alpha-mélanotrope (alpha-MSH), le ligand naturel des récepteurs de la mélanocortine. Sa structure s'écrit couramment Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH : une chaîne N-acétylée dans laquelle un pont lactame entre les chaînes latérales de l'aspartate et de la lysine forme un cycle contraint. Cette cyclisation et l'utilisation de résidus non naturels (norleucine ; une D-phénylalanine) augmentent la stabilité métabolique et l'affinité pour le récepteur par rapport à l'alpha-MSH natif.

Le bremelanotide est chimiquement distinct des inhibiteurs de la PDE5 tels que le sildénafil ; c'est un peptide qui agit sur des récepteurs du système nerveux central plutôt qu'une petite molécule qui relâche le muscle lisse vasculaire.

Mécanisme d'action

Le bremelanotide est un agoniste non sélectif des récepteurs de la mélanocortine (RCM). Selon son résumé des caractéristiques du produit, il active plusieurs sous-types de récepteurs de la mélanocortine, et aux expositions thérapeutiques les plus pertinents sont MC1R et MC4R. Le mécanisme précis par lequel il améliore le désir sexuel n'est pas entièrement établi, mais MC4R, qui est largement exprimé dans le système nerveux central, est supposé moduler les voies neuronales impliquées dans le désir et l'excitation sexuels. L'activation de MC1R sur les mélanocytes de la peau augmente la production de mélanine, ce qui sous-tend les effets de pigmentation observés avec les agonistes de la mélanocortine.

Un point conceptuel clé est que le bremelanotide agit de manière centrale, sur la signalisation cérébrale, plutôt que comme un vasodilatateur périphérique. Cela le distingue mécaniquement des médicaments contre la dysfonction érectile qui augmentent le flux sanguin génital. Il se prend au besoin avant une activité sexuelle anticipée plutôt que selon un schéma quotidien fixe.

Données cliniques

L'approbation de la FDA reposait principalement sur deux grands essais de phase 3 identiques, randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo, connus sous le nom d'études RECONNECT (études 301 et 302), ainsi que sur une extension de sécurité en ouvert.

Kingsberg et al., Obstetrics & Gynecology 2019 (RECONNECT, études 301/302). Environ 1 267 femmes préménopausées atteintes d'un TDSH acquis et généralisé ont été randomisées 1:1 pour recevoir du bremelanotide 1,75 mg par voie sous-cutanée au besoin ou un placebo pendant 24 semaines. Les critères d'évaluation co-primaires étaient le changement par rapport à la valeur initiale du domaine du désir de l'indice de la fonction sexuelle féminine (Female Sexual Function Index) et d'un item de l'échelle de détresse sexuelle féminine (Female Sexual Distress Scale) mesurant la détresse liée au faible désir. Les deux essais ont montré des améliorations statistiquement significatives du désir sexuel et de la détresse liée au désir par rapport au placebo. L'effet du traitement, bien que statistiquement robuste, était modeste en termes absolus, et les effets indésirables liés à la tolérance (en particulier les nausées) étaient fréquents.

Simon et al., Obstetrics & Gynecology 2019 (extension en ouvert). Les femmes ayant terminé la phase en double aveugle de 24 semaines pouvaient poursuivre dans une extension en ouvert allant jusqu'à 52 semaines. Les effets indésirables liés au médicament les plus fréquents étaient les nausées (environ 40 %), les bouffées vasomotrices (environ 21 %) et les céphalées (environ 12 %). La pression artérielle a montré de faibles augmentations transitoires (environ 3 mmHg systolique et 2 mmHg diastolique) au cours des premières heures suivant une dose, se résorbant sur plusieurs heures.

Les données approuvées sont spécifiques aux femmes préménopausées atteintes d'un TDSH acquis et généralisé. Le bremelanotide n'est pas approuvé ni établi pour le TDSH chez les femmes ménopausées, chez les hommes, pour la dysfonction érectile, ni pour une « amélioration de la libido » générale, même s'il est parfois évoqué à ces fins en dehors de l'indication approuvée.

Sécurité et risques

Ce qui suit reflète le résumé des caractéristiques du produit américain et les données d'essai publiées.

Contre-indications (selon l'étiquette de la FDA) :

• Hypertension non contrôlée ou maladie cardiovasculaire connue. Parce que le bremelanotide élève transitoirement la pression artérielle, il ne doit pas être utilisé par les personnes présentant ces affections.

Mises en garde et précautions :

• Augmentations transitoires de la pression artérielle et diminutions de la fréquence cardiaque. Chaque dose provoque une élévation de courte durée de la pression artérielle (culminant généralement en quelques heures puis se résorbant), avec une diminution compensatoire de la fréquence cardiaque. L'étiquette déconseille l'utilisation chez les personnes présentant un risque cardiovasculaire et limite l'utilisation à environ une dose par 24 heures et à un maximum de huit doses par mois.
• Hyperpigmentation focale (assombrissement de la peau). Parce que le médicament active MC1R, il peut provoquer un assombrissement de la peau, des gencives ou du visage, y compris des seins. Cela a été signalé davantage avec une posologie fréquente et peut ne pas toujours régresser après l'arrêt.
• Nausées. Très fréquentes (environ 40 %), les plus prononcées lors de la première injection ; une minorité de participantes ont eu besoin d'un médicament antinauséeux ou ont arrêté pour cette raison.
• Interaction avec la naltrexone. Le bremelanotide peut ralentir la vidange gastrique et réduire significativement l'absorption de la naltrexone orale, ce qui peut diminuer son efficacité ; l'utilisation concomitante avec des produits contenant de la naltrexone orale n'est pas recommandée.
• L'utilisation pendant la grossesse n'est pas recommandée.

Les effets indésirables fréquents dans les essais comprenaient nausées, bouffées vasomotrices, réactions au site d'injection et céphalées. Un seul cas d'hépatite aiguë a été signalé dans le programme ; l'examen par des experts a jugé un lien de causalité avec le bremelanotide peu probable, et l'événement s'est résolu après l'arrêt.

Statut réglementaire

États-Unis (FDA — approuvé) :

• 21 juin 2019 : La FDA a approuvé Vyleesi (bremelanotide) pour le traitement du TDSH acquis et généralisé chez les femmes préménopausées. Il s'agit d'une injection sous-cutanée uniquement sur ordonnance, au besoin. L'étiquette indique explicitement qu'il n'est pas indiqué pour le TDSH chez les femmes ménopausées ni chez les hommes, et pas pour l'amélioration générale de la performance sexuelle.

Union européenne (EMA — non approuvé) :

• Il n'existe aucune autorisation de mise sur le marché centralisée de l'EMA ni aucun rapport européen public d'évaluation (EPAR) pour le bremelanotide ou Vyleesi. Une recherche dans la base de données des médicaments de l'EMA ne renvoie aucune demande centralisée approuvée ou retirée pour ce produit. En conséquence, le bremelanotide n'est pas un médicament autorisé dans l'UE et n'est généralement pas disponible en tant que produit sous licence à travers l'UE.

Comparaison

Le bremelanotide se distingue en tant qu'agoniste de la mélanocortine approuvé pour le désir sexuel, ce qui le différencie de peptides apparentés mais non approuvés :

• Melanotan II est un agoniste non sélectif de la mélanocortine étroitement apparenté qui n'est approuvé pour aucun usage. Il est vendu et utilisé de façon non officielle pour le bronzage cutané et est également évoqué pour des effets érectiles/d'excitation. Le bremelanotide est issu de la recherche sur la mélanocortine qui incluait le melanotan II, mais seul le bremelanotide a fait l'objet des essais contrôlés et de l'examen réglementaire ayant abouti à une indication approuvée.
• Kisspeptine agit sur un système entièrement différent, en amont de l'axe des hormones de reproduction (axe HPG), et est expérimentale, et non une thérapie approuvée pour le désir sexuel.

Ainsi, bien que plusieurs peptides touchent à la fonction sexuelle et reproductive, le bremelanotide est actuellement le seul à bénéficier d'une approbation réglementaire formelle, et uniquement pour une indication étroitement définie. Pour un contexte plus large, voir l'aperçu de la Santé sexuelle et reproductive.

Idées reçues courantes

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Cet article est fourni à des fins éducatives uniquement et ne constitue pas un avis médical. Le bremelanotide (Vyleesi) est un médicament sur ordonnance qui ne doit être utilisé que sous la supervision d'un professionnel de santé qualifié, qui peut évaluer les contre-indications telles que les maladies cardiovasculaires. Rien ici ne doit être interprété comme un encouragement à obtenir ou à utiliser le PT-141 en dehors d'un contexte clinique approuvé et supervisé.