PT-141

Überblick

PT-141 (internationaler Freiname Bremelanotide; Markenname Vyleesi) ist ein synthetisches zyklisches Peptid, das als Melanocortin-Rezeptor-Agonist wirkt. Anders als die meisten auf dieser Website dokumentierten Peptide ist Bremelanotide ein FDA-zugelassenes verschreibungspflichtiges Arzneimittel. Es wurde am 21. Juni 2019 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) für die Behandlung der erworbenen, generalisierten Störung mit vermindertem sexuellem Verlangen (HSDD) bei prämenopausalen Frauen zugelassen: geringes sexuelles Verlangen, das erhebliches Leiden oder zwischenmenschliche Schwierigkeiten verursacht und nicht besser durch eine andere Erkrankung, ein Medikament oder einen Beziehungsfaktor erklärt wird.

PT-141 wurde ursprünglich aus der Forschung zu Melanotan II abgeleitet, einem früheren Melanocortin-Agonisten, der für die Hautbräunung untersucht wurde und auch unerwartete sexuelle Erregungswirkungen hervorrief. Bremelanotide wurde als besser definiertes Molekül entwickelt und gezielt für die sexuelle Funktion vorangetrieben. Die beiden sind pharmakologisch verwandt, unterscheiden sich aber im regulatorischen Status stark: Bremelanotide ist ein zugelassenes Arzneimittel für HSDD, während Melanotan II eine nicht zugelassene Forschungschemikalie ist. PT-141 gehört zum breiteren Themenbereich Sexuelle und reproduktive Gesundheit, der auch Signalpeptide wie Kisspeptin umfasst.

Chemie und Struktur

Bremelanotide ist ein zyklisches Heptapeptid-Lactam-Analogon des Alpha-Melanozyten-stimulierenden Hormons (Alpha-MSH), des natürlichen Liganden für Melanocortin-Rezeptoren. Seine Struktur wird üblicherweise als Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH geschrieben: eine N-acetylierte Kette, in der eine Lactambrücke zwischen den Seitenketten von Aspartat und Lysin einen gespannten Ring bildet. Diese Zyklisierung und die Verwendung nicht-natürlicher Reste (Norleucin; ein D-Phenylalanin) erhöhen die metabolische Stabilität und die Rezeptoraffinität im Vergleich zu nativem Alpha-MSH.

Bremelanotide unterscheidet sich chemisch von PDE5-Hemmern wie Sildenafil; es ist ein Peptid, das auf Rezeptoren im zentralen Nervensystem wirkt, und kein kleines Molekül, das die glatte Gefäßmuskulatur entspannt.

Wirkmechanismus

Bremelanotide ist ein nicht-selektiver Melanocortin-Rezeptor (MCR)-Agonist. Laut seiner Fachinformation aktiviert es mehrere Melanocortin-Rezeptor-Subtypen, und bei therapeutischen Expositionen sind die relevantesten MC1R und MC4R. Der genaue Mechanismus, über den es das sexuelle Verlangen verbessert, ist nicht vollständig geklärt, aber es wird angenommen, dass MC4R, der im zentralen Nervensystem breit exprimiert wird, neuronale Bahnen moduliert, die an sexuellem Verlangen und Erregung beteiligt sind. Die Aktivierung von MC1R auf den Melanozyten der Haut erhöht die Melaninproduktion, was den bei Melanocortin-Agonisten beobachteten Pigmentierungseffekten zugrunde liegt.

Ein zentraler konzeptioneller Punkt ist, dass Bremelanotide zentral wirkt, auf die Signalgebung des Gehirns, und nicht als peripherer Gefäßerweiterer. Dies unterscheidet es mechanistisch von Arzneimitteln gegen erektile Dysfunktion, die den Blutfluss zu den Genitalien erhöhen. Es wird nach Bedarf vor einer erwarteten sexuellen Aktivität angewendet und nicht nach einem festen täglichen Schema.

Klinische Evidenz

Die FDA-Zulassung beruhte hauptsächlich auf zwei großen, identischen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien, die als RECONNECT-Studien (Studien 301 und 302) bekannt sind, zusammen mit einer offenen Sicherheitsverlängerung.

Kingsberg et al., Obstetrics & Gynecology 2019 (RECONNECT, Studien 301/302). Ungefähr 1.267 prämenopausale Frauen mit erworbener, generalisierter HSDD wurden 1:1 zu Bremelanotide 1,75 mg subkutan nach Bedarf oder Placebo über 24 Wochen randomisiert. Die koprimären Endpunkte waren die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Female Sexual Function Index–Verlangensdomäne und in einem Female Sexual Distress Scale-Item, das das Leiden im Zusammenhang mit geringem Verlangen misst. Beide Studien zeigten statistisch signifikante Verbesserungen des sexuellen Verlangens und des verlangensbezogenen Leidens gegenüber Placebo. Der Behandlungseffekt war, obwohl statistisch robust, in absoluten Zahlen bescheiden, und verträglichkeitsbezogene unerwünschte Ereignisse (insbesondere Übelkeit) waren häufig.

Simon et al., Obstetrics & Gynecology 2019 (offene Verlängerung). Frauen, die die 24-wöchige doppelblinde Phase abgeschlossen hatten, konnten in eine offene Verlängerung von bis zu 52 Wochen übergehen. Die häufigsten arzneimittelbezogenen unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (etwa 40 %), Hautrötung (etwa 21 %) und Kopfschmerzen (etwa 12 %). Der Blutdruck zeigte kleine, vorübergehende Anstiege (etwa 3 mmHg systolisch und 2 mmHg diastolisch) innerhalb der ersten paar Stunden nach einer Dosis, die sich über mehrere Stunden zurückbildeten.

Die zugelassene Evidenz ist spezifisch für prämenopausale Frauen mit erworbener, generalisierter HSDD. Bremelanotide ist nicht zugelassen oder belegt für HSDD bei postmenopausalen Frauen, bei Männern, für erektile Dysfunktion oder zur allgemeinen „Libidosteigerung", auch wenn es zu diesen Zwecken außerhalb der zugelassenen Indikation manchmal diskutiert wird.

Sicherheit und Risiken

Das Folgende gibt die US-amerikanische Fachinformation und die veröffentlichten Studiendaten wieder.

Kontraindikationen (gemäß FDA-Etikett):

• Unkontrollierte Hypertonie oder bekannte Herz-Kreislauf-Erkrankung. Da Bremelanotide den Blutdruck vorübergehend erhöht, sollte es von Personen mit diesen Erkrankungen nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen:

• Vorübergehende Erhöhungen des Blutdrucks und Senkungen der Herzfrequenz. Jede Dosis verursacht einen kurzlebigen Blutdruckanstieg (der üblicherweise innerhalb weniger Stunden seinen Höhepunkt erreicht und sich danach zurückbildet), mit einer kompensatorischen Senkung der Herzfrequenz. Das Etikett rät von der Anwendung bei Personen mit kardiovaskulärem Risiko ab und begrenzt die Anwendung auf etwa eine Dosis pro 24 Stunden und höchstens acht Dosen pro Monat.
• Fokale Hyperpigmentierung (Dunkelfärbung der Haut). Da das Arzneimittel MC1R aktiviert, kann es eine Dunkelfärbung der Haut, des Zahnfleischs oder des Gesichts, einschließlich der Brüste, verursachen. Dies wurde bei häufiger Dosierung vermehrt berichtet und bildet sich nach dem Absetzen nicht immer zurück.
• Übelkeit. Sehr häufig (etwa 40 %), am ausgeprägtesten bei der ersten Injektion; eine Minderheit der Teilnehmerinnen benötigte Medikamente gegen Übelkeit oder brach aus diesem Grund ab.
• Interaktion mit Naltrexon. Bremelanotide kann die Magenentleerung verlangsamen und die Resorption von oralem Naltrexon erheblich verringern, was möglicherweise dessen Wirksamkeit senkt; die gleichzeitige Anwendung mit oralen naltrexonhaltigen Produkten wird nicht empfohlen.
• Die Anwendung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Häufige unerwünschte Reaktionen in den Studien umfassten Übelkeit, Hautrötung, Reaktionen an der Injektionsstelle und Kopfschmerzen. Ein einzelner Fall einer akuten Hepatitis wurde im Programm berichtet; eine Expertenprüfung hielt einen kausalen Zusammenhang mit Bremelanotide für unwahrscheinlich, und das Ereignis bildete sich nach dem Absetzen zurück.

Regulatorischer Status

USA (FDA — zugelassen):

• 21. Juni 2019: Die FDA ließ Vyleesi (Bremelanotide) für die Behandlung der erworbenen, generalisierten HSDD bei prämenopausalen Frauen zu. Es ist eine rein verschreibungspflichtige subkutane Injektion nach Bedarf. Das Etikett stellt ausdrücklich fest, dass es nicht für HSDD bei postmenopausalen Frauen oder bei Männern indiziert ist und nicht zur allgemeinen Verbesserung der sexuellen Leistungsfähigkeit.

Europäische Union (EMA — nicht zugelassen):

• Es gibt keine zentrale Marktzulassung durch die EMA und keinen europäischen öffentlichen Beurteilungsbericht (EPAR) für Bremelanotide oder Vyleesi. Eine Suche in der Arzneimitteldatenbank der EMA ergibt keinen zugelassenen oder zurückgezogenen zentralen Antrag für dieses Produkt. Infolgedessen ist Bremelanotide kein in der EU zugelassenes Arzneimittel und ist im Allgemeinen nicht als lizenziertes Produkt in der EU erhältlich.

Wie es im Vergleich abschneidet

Bremelanotide ist bemerkenswert als der zugelassene Melanocortin-Agonist für sexuelles Verlangen, was es von verwandten, aber nicht zugelassenen Peptiden abhebt:

• Melanotan II ist ein eng verwandter, nicht-selektiver Melanocortin-Agonist, der für keine Anwendung zugelassen ist. Es wird inoffiziell für die Hautbräunung verkauft und verwendet und wird auch für erektile/Erregungswirkungen diskutiert. Bremelanotide ging aus der Melanocortin-Forschung hervor, zu der auch Melanotan II gehörte, aber nur Bremelanotide durchlief die kontrollierten Studien und die regulatorische Prüfung, die zu einer zugelassenen Indikation führten.
• Kisspeptin wirkt auf ein völlig anderes System, oberhalb der reproduktiven Hormonachse (HPG-Achse), und befindet sich im Prüfstadium, ist keine zugelassene Therapie für sexuelles Verlangen.

Auch wenn also mehrere Peptide die sexuelle und reproduktive Funktion berühren, ist Bremelanotide derzeit das einzige mit einer formellen regulatorischen Zulassung, und nur für eine eng definierte Indikation. Für einen breiteren Kontext siehe den Überblick Sexuelle und reproduktive Gesundheit.

Häufige Missverständnisse

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Dieser Artikel wird ausschließlich zu Bildungszwecken bereitgestellt und ist keine medizinische Beratung. Bremelanotide (Vyleesi) ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das nur unter der Aufsicht einer qualifizierten medizinischen Fachkraft angewendet werden sollte, die Kontraindikationen wie eine Herz-Kreislauf-Erkrankung beurteilen kann. Nichts hier sollte als Ermutigung ausgelegt werden, PT-141 außerhalb eines zugelassenen, überwachten klinischen Kontexts zu beschaffen oder anzuwenden.