Danuglipron

Überblick

Danuglipron (PF-06882961) ist ein synthetischer, oral wirksamer niedermolekularer Agonist des menschlichen Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptors (GLP-1R). Obwohl der Stoff in einer Peptiddatenbank erscheint, ist Danuglipron kein Peptid und besitzt keine Aminosäuresequenz.

Randomisierte Humanstudien zeigten eine Senkung von Glukosewerten und Körpergewicht. Dieses Wirksamkeitssignal muss zusammen mit dem Entwicklungsergebnis gelesen werden: Gastrointestinale Unverträglichkeit führte zu vielen Behandlungsabbrüchen, das zweimal tägliche Programm ging nicht in Phase 3, und Pfizer stellte am 14. April 2025 nach Prüfung aller klinischen Daten, regulatorischer Rückmeldungen und einer möglichen arzneimittelbedingten Leberschädigung das gesamte Programm ein.

Identität und Mechanismus

PubChem führt Danuglipron als CID 134611040 mit der Summenformel C31H30FN5O4, dem Molekulargewicht 555,6 g/mol und dem InChIKey HYBAKUMPISVZQP-DEOSSOPVSA-N. Der Entwicklungscode lautet PF-06882961. Diese Angaben beschreiben ein definiertes organisches Molekül; eine Peptidsequenz wäre chemisch nicht anwendbar.

Die Entdeckungspublikation (PMID 35647711) und Strukturarbeiten zeigen eine Bindung in der Transmembranregion des GLP-1R. Die Bindungstasche hängt von einem primatenspezifischen Tryptophan an Rezeptorposition 33 ab. Dies erklärt teilweise die Aktivität beim Menschen und bei nichtmenschlichen Primaten, aber nicht bei gewöhnlichen Nagern. Die Rezeptoraktivierung kann die glukoseabhängige Insulinsekretion erhöhen und die Glukagonsignalgebung vermindern. Effekte auf Appetit, Magenentleerung und Gewicht gehören zum GLP-1R-Mechanismus, machen Danuglipron aber nicht einem zugelassenen peptidischen GLP-1-Arzneimittel gleichwertig.

Entwicklungsstatus und Studienregister

Eine exakte ClinicalTrials.gov-Suche am 30. Juli 2026 ergab 20 Danuglipron/PF-06882961-Einträge: 19 abgeschlossen und einen vorzeitig beendeten. „Abgeschlossen“ beschreibt den Studienstatus, nicht eine Zulassung oder ein positives Nutzen-Risiko-Urteil.

Pfizer stoppte die Entwicklung in zwei Schritten:

1. Im Dezember 2023 teilte das Unternehmen mit, dass die zweimal tägliche Formulierung wegen hoher Abbruchraten nicht in Phase 3 gehen werde; die Entwicklung einer einmal täglichen Formulierung lief zunächst weiter.
2. Am 14. April 2025 stellte Pfizer das gesamte Molekül ein, nachdem zwei Dosisoptimierungsstudien wichtige pharmakokinetische Ziele erreicht hatten.

Der spätere Registereintrag NCT06910839 ist als vorzeitig beendet markiert und erklärt, dass die Studie vor Gabe von PF-06882961 gestoppt wurde, weil der Sponsor die Entwicklung eingestellt hatte. Auch die EMA veröffentlichte Pfizers Mitteilung über das Ende der entsprechenden pädiatrischen Entwicklung. Ein vereinbarter pädiatrischer Prüfplan ist eine Entwicklungsvorgabe – keine Marktzulassung.

Humandaten bei Typ-2-Diabetes

Die erste randomisierte Phase-1-Studie (PMID 34127852) schloss 98 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes unter Metformin ein. Über 28 Tage waren die meisten unerwünschten Ereignisse mild; Übelkeit, Dyspepsie und Erbrechen waren am häufigsten. Die Studie untersuchte primär Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakologie, nicht langfristige klinische Endpunkte.

In der 16-wöchigen Phase-2b-Studie (PMID 37213102) erhielten 411 randomisierte und behandelte Teilnehmende Placebo oder eine von fünf Danuglipron-Zieldosen zweimal täglich. In Woche 16 waren HbA1c und Nüchternplasmaglukose in allen Danuglipron-Gruppen gegenüber Placebo signifikant reduziert. Das Gewicht war nur in den Gruppen mit 80 mg und 120 mg zweimal täglich signifikant niedriger; die placebobereinigten Unterschiede betrugen −2,04 kg beziehungsweise −4,17 kg. Übelkeit, Durchfall und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse.

Die separate 12-wöchige Phase-2-Studie (PMID 37311722) fand ebenfalls niedrigere HbA1c-, Nüchternglukose- und Gewichtswerte. Die Abbruchrate der Studienmedikation lag jedoch je nach Danuglipron-Gruppe bei 27,3 % bis 72,7 %, gegenüber 16,7 % bis 18,8 % mit Placebo. Nutzen und Verträglichkeit entwickelten sich gemeinsam; das Glukosesignal beseitigt das Abbruchproblem nicht und belegt keinen langfristigen Herz-Kreislauf-, Nieren- oder Mortalitätsnutzen.

Humandaten bei Adipositas

Die zentrale Adipositasstudie (NCT04707313; PMID 40539310) randomisierte 628 Erwachsene mit Adipositas ohne Diabetes zu Danuglipron zweimal täglich oder Placebo über 26 beziehungsweise 32 Wochen. Alle Danuglipron-Gruppen zeigten am Behandlungsende statistisch signifikante placebobereinigte Gewichtsreduktionen von −5,0 % bis −12,9 %.

Die geringe Verbleibsrate begrenzt die Interpretation stark. Von 626 Behandelten schlossen nur 39,3 % die Behandlung ab. Rund 38 % brachen wegen unerwünschter Ereignisse ab, weitere 22 % aus anderen Gründen. Im vollständigen Bericht traten gastrointestinale behandlungsbedingte Ereignisse bei 77,4 % unter Danuglipron und 30,0 % unter Placebo auf; Übelkeit betraf 51,4 %, Erbrechen 31,3 % aller Behandelten. Viele fehlende Daten und das starre Dosiseskalationsschema machen modellierte Endwerte unsicherer als in einer Studie mit hoher Verbleibsrate.

Pfizer finanzierte die Studie, und die meisten genannten Autoren waren aktuelle oder frühere Pfizer-Mitarbeitende. Dies macht das randomisierte Ergebnis nicht ungültig, doch eine unabhängige Replikation und eine langfristig brauchbare Formulierung lagen vor der Einstellung nicht vor.

Pharmakokinetik und Aktualisierung 2025–2026

Das Humanprogramm mit sofortiger Freisetzung stützt die unqualifizierte PeptideGuide-Angabe von „3–4 Stunden“ nicht. Der erste Humanbericht zu PMID 35647711 fand mittlere terminale Halbwertszeiten von 4,3–6,1 Stunden nach oralen Einzeldosen bei gesunden Erwachsenen. Eine japanische Phase-1-Studie fand im Steady State 5,300–6,373 Stunden. Formulierung, Dosis, Population sowie Einzel- oder Mehrfachgabe sind entscheidend; daraus darf kein Selbstdosierungsintervall abgeleitet werden.

Eine Metabolismusstudie von 2026 (PMID 40865303) berichtete 208 ± 31 Minuten in menschlichen Lebermikrosomen. Dies ist eine In-vitro-Messung der metabolischen Stabilität, keine Eliminationshalbwertszeit im menschlichen Plasma, und validiert die 3–4-Stunden-Angabe der Quelldatenbank nicht.

Die Meta-Analyse von 2025 zu Danuglipron/Orforglipron (PMID 41450584) und eine breitere Meta-Analyse von 2026 zu niedermolekularen GLP-1R-Agonisten (PMID 42483679) stützen Glukose- und Gewichtseffekte auf Klassenebene, finden aber erneut mehr gastrointestinale Ereignisse. Sie bündeln verschiedene Wirkstoffe, Studien und Dosen und können Pfizers wirkstoffspezifische Entscheidung nicht aufheben oder Langzeitsicherheit belegen.

Sicherheit, Regulierung und Sport

Gastrointestinale Unverträglichkeit – nicht nur leichte Übelkeit – war die dominierende wiederkehrende Einschränkung. Im Phase-2b-Programm bei Adipositas gab es hohe Raten von Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Abbrüchen. Am 14. April 2025 meldete Pfizer bei einem asymptomatischen Teilnehmenden einer späteren Dosisoptimierungsstudie eine mögliche arzneimittelbedingte Leberschädigung, die nach Absetzen von Danuglipron abklang. Laut Pfizer lag die Gesamtfrequenz erhöhter Leberenzyme bei mehr als 1.400 Teilnehmenden im Bereich zugelassener Klassenvertreter; dennoch wurde das Molekül nach Bewertung aller Daten und regulatorischer Rückmeldungen gestoppt.

Die Formulierung ist wichtig: Eine mögliche arzneimittelbedingte Leberschädigung bei einer Person ist ein ernstes Signal und eine Risikoentscheidung auf Programmebene, aber kein Nachweis, dass alle Exponierten Hepatotoxizität entwickelten.

Exakte Drugs@FDA-Suchen ergaben keinen Antrag für Danuglipron oder PF-06882961. Der Datensatz des EU-Unionsregisters vom 27. Juli 2026 enthielt 6.418 Einträge ohne exakte Übereinstimmung. Der EMA-Pädiatrieplan belegt regulatorische Entwicklungsaktivität, keine Zulassung. Es wurde kein von FDA oder EU zugelassenes Arzneimittel, keine autorisierte Produktinformation und kein regulatorisch zugelassenes Schema identifiziert.

Die WADA-Verbotsliste 2026 nennt Danuglipron oder PF-06882961 im geprüften indexierten Material nicht ausdrücklich. Das Monitoringprogramm 2026 nennt Marker von Semaglutid und Tirzepatid; Monitoring ist ausdrücklich kein Verbot und klassifiziert Danuglipron nicht analog. Diese Seite leitet weder S0 noch eine andere WADA-Klasse ab; das Fehlen in Beispielen ist keine Erlaubnis. Sportstatus, Arzneimittelzulassung und nationales Recht sind getrennte Fragen.

Russischsprachige Literatur und Evidenzgrenzen

Die russischsprachige Recherche verwendete die exakten Formen «дануглипрон» und «PF-06882961» mit Suchbegriffen zu Adipositas, Typ-2-Diabetes, Leber und klinischen Studien. Gefunden wurde ein einschlägiger russischer redaktioneller Überblick von Shestakova und Bashlykova aus dem Jahr 2025 in Terapevticheskii Arkhiv. Er identifiziert Danuglipron korrekt als oralen, nichtpeptidischen GLP-1R-Agonisten und berichtet die Einstellung der Weiterentwicklung im Jahr 2025.

Der russische Überblick bezeichnet den Grund als „unvorhersehbare Hepatotoxizität“. Dies ist weiter und definitiver als Pfizers Primärangabe einer möglichen arzneimittelbedingten Leberschädigung bei einem asymptomatischen Teilnehmenden. Deshalb folgt die öffentliche Schlussfolgerung der engeren Formulierung der Primärquelle.

Eine PubMed-Suche nach Danuglipron/PF-06882961 zusammen mit russischer Sprache oder russischer Affiliation ergab zwei russisch affiliierte Arbeiten: einen Patentüberblick von 2025 (PMID 40873282) und eine medizinisch-chemische Gerüststudie von 2026 (PMID 41976172). Sie betreffen Wirkstoffklasse und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen, nicht humane Wirksamkeit oder Sicherheit bei russischen Patienten. Keiner der 20 ClinicalTrials.gov-Einträge enthielt einen russischen Studienort.

Exakte CyberLeninka-Suchen zeigten in der zurückgegebenen statischen Oberfläche keinen direkt prüfbaren danuglipronspezifischen Artikel; eLIBRARY lieferte eine IP-Sperrseite. Die russische Recherche ist damit dokumentiert, aber nicht vollständig. Eine exakte PubMed-Suche nach Rücknahme oder „Expression of Concern“ ergab null Treffer; dieses begrenzte Ergebnis beweist nicht, dass jede Veröffentlichung frei von Korrekturen oder Verzerrungen ist.