Danuglipron

Descripción general

Danuglipron (PF-06882961) es un agonista sintético, oral y de molécula pequeña del receptor humano del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1R). Aunque aparece en una base de datos de péptidos, danuglipron no es un péptido y no tiene una secuencia de aminoácidos.

Los ensayos humanos aleatorizados mostraron reducciones en la glucemia y el peso corporal. Esta señal de eficacia debe leerse junto con el desenlace del desarrollo: la intolerancia gastrointestinal hizo que muchos participantes abandonaran el tratamiento, el programa de dos dosis diarias no avanzó a fase 3 y Pfizer interrumpió todo el programa el 14 de abril de 2025 después de revisar todos los datos clínicos, la opinión de los reguladores y una posible lesión hepática inducida por el fármaco.

Identidad y mecanismo

PubChem identifica danuglipron como CID 134611040, fórmula molecular C31H30FN5O4, masa molecular 555,6 g/mol e InChIKey HYBAKUMPISVZQP-DEOSSOPVSA-N. Su código de desarrollo es PF-06882961. Estos campos describen una molécula orgánica definida; asignarle una secuencia peptídica sería químicamente inaplicable.

El artículo de descubrimiento (PMID 35647711) y el trabajo estructural muestran unión en la región transmembrana del GLP-1R. El bolsillo de unión depende de un triptófano específico de primates en la posición 33 del receptor, lo que ayuda a explicar la actividad en humanos y primates no humanos, pero no en roedores comunes. La activación puede aumentar la secreción de insulina dependiente de glucosa y reducir la señalización de glucagón. Los efectos clínicos sobre apetito, vaciado gástrico y peso pertenecen al mecanismo GLP-1R, pero no convierten a danuglipron en equivalente de un fármaco peptídico GLP-1 aprobado.

Estado de desarrollo y registro de ensayos

Una búsqueda exacta en ClinicalTrials.gov el 30 de julio de 2026 devolvió 20 registros de danuglipron/PF-06882961: 19 completados y uno terminado anticipadamente. «Completado» describe el estado del estudio, no una aprobación ni una conclusión favorable sobre beneficio y riesgo.

Pfizer detuvo el desarrollo en dos etapas:

1. En diciembre de 2023 anunció que la formulación de dos dosis diarias no entraría en fase 3 por las altas tasas de abandono, mientras continuaba el trabajo con una formulación de una dosis diaria.
2. El 14 de abril de 2025 interrumpió toda la molécula, después de que dos estudios de optimización de dosis hubieran cumplido objetivos farmacocinéticos clave.

El registro posterior NCT06910839 figura como terminado y dice que el estudio se detuvo antes de administrar PF-06882961 porque el patrocinador había interrumpido su desarrollo. EMA también publicó la notificación de Pfizer que ponía fin al desarrollo pediátrico correspondiente. Un plan de investigación pediátrica acordado es una obligación de desarrollo, no una autorización de comercialización.

Evidencia humana en diabetes tipo 2

El primer ensayo aleatorizado de fase 1 (PMID 34127852) incluyó a 98 adultos con diabetes tipo 2 tratados con metformina. Durante 28 días, la mayoría de los acontecimientos adversos fueron leves; los más frecuentes fueron náuseas, dispepsia y vómitos. El ensayo se diseñó principalmente para seguridad, tolerabilidad y farmacología, no para desenlaces clínicos a largo plazo.

En el ensayo de fase 2b de 16 semanas (PMID 37213102), 411 participantes aleatorizados y tratados recibieron placebo o una de cinco dosis objetivo de danuglipron dos veces al día. En la semana 16, todos los grupos de danuglipron mostraron reducciones estadísticamente significativas de HbA1c y glucosa en ayunas frente a placebo. El peso fue significativamente menor que con placebo solo con 80 mg y 120 mg dos veces al día; las diferencias ajustadas fueron −2,04 kg y −4,17 kg. Náuseas, diarrea y vómitos fueron los acontecimientos adversos más frecuentes.

El ensayo separado de fase 2 de 12 semanas (PMID 37311722) también encontró menores HbA1c, glucosa en ayunas y peso, pero el abandono de la medicación osciló entre 27,3 % y 72,7 % con danuglipron frente a 16,7 %–18,8 % con placebo. El beneficio y la tolerabilidad avanzaron juntos: la señal glucémica no elimina el problema de abandono ni demuestra beneficio cardiovascular, renal o de mortalidad a largo plazo.

Evidencia humana en obesidad

El estudio fundamental de obesidad (NCT04707313; PMID 40539310) aleatorizó a 628 adultos con obesidad sin diabetes a danuglipron dos veces al día o placebo durante 26 o 32 semanas. Todos los grupos de danuglipron mostraron reducciones de peso ajustadas por placebo estadísticamente significativas, entre −5,0 % y −12,9 % al final del tratamiento.

La retención limita mucho la interpretación. De 626 participantes tratados, solo 39,3 % completó el tratamiento. Cerca del 38 % lo suspendió por acontecimientos adversos y otro 22 % por otras razones. En el informe completo, los acontecimientos gastrointestinales emergentes ocurrieron en el 77,4 % con danuglipron frente al 30,0 % con placebo; hubo náuseas en 51,4 % y vómitos en 31,3 % de todos los tratados. Los muchos datos ausentes y la escalada fija hacen que las estimaciones modelizadas sean menos seguras que en un ensayo con alta retención.

Pfizer financió el ensayo y la mayoría de los autores eran o habían sido empleados de Pfizer. Esto no invalida el resultado aleatorizado, pero no llegó una replicación independiente ni una formulación viable a largo plazo antes de que se detuviera el desarrollo.

Farmacocinética y actualización 2025–2026

El programa humano de liberación inmediata no respalda la afirmación sin matices de PeptideGuide de «3–4 horas». El primer informe humano asociado al PMID 35647711 encontró semividas terminales medias de 4,3–6,1 horas tras dosis orales únicas en adultos sanos. Un ensayo japonés de fase 1 encontró 5,300–6,373 horas en estado estacionario. La formulación, la dosis, la población y la administración única o repetida importan; estas cifras no deben convertirse en un intervalo de autodosificación.

Un estudio metabólico de 2026 (PMID 40865303) notificó una semivida de 208 ± 31 minutos en microsomas hepáticos humanos. Es una medición in vitro de estabilidad metabólica, no una semivida de eliminación plasmática humana, y no valida la cifra humana de 3–4 horas de la base de datos fuente.

El metaanálisis de 2025 sobre danuglipron/orforglipron (PMID 41450584) y el metaanálisis más amplio de 2026 sobre agonistas GLP-1R de molécula pequeña (PMID 42483679) respaldan efectos de clase sobre glucosa y peso, pero vuelven a encontrar más acontecimientos gastrointestinales. Agrupan compuestos, ensayos y dosis y no pueden revertir la decisión específica de Pfizer ni demostrar la seguridad a largo plazo de danuglipron.

Seguridad, regulación y deporte

La intolerancia gastrointestinal —no solo la presencia de náusea leve— fue la limitación recurrente dominante. El programa de fase 2b en obesidad tuvo altas tasas de náuseas, vómitos, diarrea y abandono. El 14 de abril de 2025, Pfizer comunicó que un participante asintomático de un estudio posterior presentó una posible lesión hepática inducida por el fármaco, que se resolvió al suspender danuglipron. La frecuencia global de elevaciones de enzimas hepáticas en más de 1.400 participantes estaba, según Pfizer, en línea con agentes aprobados de la clase, pero la empresa detuvo la molécula tras considerar toda la evidencia y la opinión regulatoria.

La redacción importa: una posible lesión hepática inducida por el fármaco en un participante es una señal seria y una decisión de riesgo del programa, pero no demuestra que todos los participantes expuestos desarrollaran hepatotoxicidad.

Las búsquedas exactas en Drugs@FDA no devolvieron una solicitud de danuglipron o PF-06882961, y el conjunto de datos del Registro de la Unión Europea del 27 de julio de 2026 contenía 6.418 registros sin coincidencia exacta. El plan pediátrico de EMA demuestra actividad de desarrollo, no aprobación. No se identificó un medicamento aprobado por FDA o UE, una ficha autorizada ni una pauta aprobada por un regulador.

La Lista de Prohibiciones WADA 2026 no nombra específicamente danuglipron ni PF-06882961 en el material indexado revisado. El Programa de Seguimiento 2026 nombra marcadores de semaglutida y tirzepatida; seguimiento no es prohibición y no clasifica danuglipron por analogía. Esta página no deduce S0 ni ninguna otra clase WADA, y no aparecer entre ejemplos no equivale a permiso. El estatus deportivo, la aprobación como medicamento y la ley de cada país son preguntas separadas.

Literatura rusa y límites de la evidencia

La revisión en ruso utilizó las formas exactas «дануглипрон» y «PF-06882961» con términos para obesidad, diabetes tipo 2, hígado y ensayos clínicos. Encontró una revisión editorial rusa relevante de 2025 por Shestakova y Bashlykova en Terapevticheskii Arkhiv. Identifica correctamente danuglipron como agonista oral no peptídico del GLP-1R y señala que fue retirado del desarrollo posterior en 2025.

La revisión rusa describe el motivo como «hepatotoxicidad impredecible». Esto es más amplio y definitivo que la fuente primaria de Pfizer, que habla de una posible lesión hepática inducida por el fármaco en un participante asintomático. Por ello, la conclusión pública conserva la redacción más estrecha de la fuente primaria.

Una búsqueda de PubMed que combinó danuglipron/PF-06882961 con idioma ruso o afiliación rusa encontró dos publicaciones con afiliación rusa: una revisión de patentes de 2025 (PMID 40873282) y un estudio de química medicinal de 2026 (PMID 41976172). Informan sobre la clase y las relaciones estructura–actividad, no sobre eficacia o seguridad humana en pacientes rusos. Ninguno de los 20 registros de ClinicalTrials.gov incluyó un centro ruso.

Las búsquedas exactas en CyberLeninka no mostraron un artículo específico directamente revisable en la superficie estática devuelta, y eLIBRARY devolvió una página de bloqueo por IP. La revisión rusa está documentada, pero no es exhaustiva. Una búsqueda exacta en PubMed de retractación o expresión de preocupación devolvió cero registros; ese resultado acotado no demuestra que todas las publicaciones estén libres de correcciones o sesgos.