PT-141

Descripción general

PT-141 (denominación común internacional bremelanotida; nombre comercial Vyleesi) es un péptido cíclico sintético que actúa como agonista de los receptores de melanocortina. A diferencia de la mayoría de los péptidos documentados en este sitio, la bremelanotida es un medicamento con receta aprobado por la FDA. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) el 21 de junio de 2019 para el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH) adquirido y generalizado en mujeres premenopáusicas: bajo deseo sexual que causa un malestar marcado o dificultades interpersonales y que no se explica mejor por otra afección, medicación o factor de la relación.

PT-141 se derivó originalmente de la investigación sobre la melanotan II, un agonista de melanocortina anterior estudiado para el bronceado de la piel que también produjo efectos inesperados de excitación sexual. La bremelanotida se desarrolló como una molécula más definida y se impulsó específicamente para la función sexual. Ambas están relacionadas farmacológicamente, pero son muy distintas en cuanto a su situación regulatoria: la bremelanotida es un medicamento aprobado para el TDSH, mientras que la Melanotan II es una sustancia química de investigación no aprobada. PT-141 forma parte del ámbito temático más amplio de la Salud sexual y reproductiva, que también incluye péptidos de señalización como la Kisspeptina.

Química y estructura

La bremelanotida es un análogo de heptapéptido lactámico cíclico de la hormona estimulante de melanocitos alfa (alfa-MSH), el ligando natural de los receptores de melanocortina. Su estructura se escribe habitualmente como Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH: una cadena N-acetilada en la que un puente lactámico entre las cadenas laterales de aspartato y lisina forma un anillo constreñido. Esta ciclación y el uso de residuos no naturales (norleucina; una D-fenilalanina) aumentan la estabilidad metabólica y la afinidad por el receptor en comparación con la alfa-MSH nativa.

La bremelanotida es químicamente distinta de los inhibidores de la PDE5 como el sildenafilo; es un péptido que actúa sobre receptores del sistema nervioso central en lugar de una molécula pequeña que relaja el músculo liso vascular.

Mecanismo de acción

La bremelanotida es un agonista no selectivo de los receptores de melanocortina (MCR). Según su ficha técnica, activa varios subtipos de receptores de melanocortina y, a exposiciones terapéuticas, los más relevantes son MC1R y MC4R. El mecanismo preciso por el que mejora el deseo sexual no está completamente establecido, pero se cree que MC4R, que se expresa ampliamente en el sistema nervioso central, modula las vías neuronales implicadas en el deseo y la excitación sexuales. La activación de MC1R en los melanocitos de la piel aumenta la producción de melanina, lo que subyace a los efectos de pigmentación observados con los agonistas de melanocortina.

Un punto conceptual clave es que la bremelanotida actúa de forma central, sobre la señalización cerebral, y no como un vasodilatador periférico. Esto la diferencia mecanísticamente de los fármacos contra la disfunción eréctil que aumentan el flujo sanguíneo genital. Se toma a demanda antes de la actividad sexual prevista y no según un horario diario fijo.

Evidencia clínica

La aprobación de la FDA se basó principalmente en dos grandes ensayos de fase 3 idénticos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, conocidos como los estudios RECONNECT (Estudios 301 y 302), junto con una extensión de seguridad abierta.

Kingsberg et al., Obstetrics & Gynecology 2019 (RECONNECT, Estudios 301/302). Aproximadamente 1267 mujeres premenopáusicas con TDSH adquirido y generalizado fueron aleatorizadas 1:1 a bremelanotida 1,75 mg por vía subcutánea a demanda o placebo durante 24 semanas. Los criterios de valoración coprimarios fueron el cambio respecto al valor inicial en el dominio del deseo del Female Sexual Function Index y en un ítem de la Female Sexual Distress Scale que mide el malestar relacionado con el bajo deseo. Ambos ensayos mostraron mejoras estadísticamente significativas del deseo sexual y del malestar relacionado con el deseo frente al placebo. El efecto del tratamiento, aunque estadísticamente robusto, fue modesto en términos absolutos, y los efectos adversos relacionados con la tolerabilidad (especialmente las náuseas) fueron frecuentes.

Simon et al., Obstetrics & Gynecology 2019 (extensión abierta). Las mujeres que completaron la fase doble ciego de 24 semanas pudieron continuar en una extensión abierta de hasta 52 semanas. Los efectos adversos relacionados con el fármaco más frecuentes fueron náuseas (alrededor del 40 %), rubor (alrededor del 21 %) y cefalea (alrededor del 12 %). La presión arterial mostró aumentos pequeños y transitorios (aproximadamente 3 mmHg sistólicos y 2 mmHg diastólicos) en las primeras dos horas tras una dosis, que se resolvieron a lo largo de varias horas.

La evidencia aprobada es específica para mujeres premenopáusicas con TDSH adquirido y generalizado. La bremelanotida no está aprobada ni establecida para el TDSH en mujeres posmenopáusicas, en hombres, para la disfunción eréctil ni para el "aumento de la libido" en general, aunque a veces se discute para esos fines fuera de la indicación aprobada.

Seguridad y riesgos

Lo siguiente refleja la ficha técnica estadounidense y los datos publicados de los ensayos.

Contraindicaciones (según la etiqueta de la FDA):

• Hipertensión no controlada o enfermedad cardiovascular conocida. Dado que la bremelanotida eleva la presión arterial de forma transitoria, no debe ser utilizada por personas con estas afecciones.

Advertencias y precauciones:

• Aumentos transitorios de la presión arterial y reducciones de la frecuencia cardíaca. Cada dosis provoca una elevación pasajera de la presión arterial (que suele alcanzar su punto máximo en unas pocas horas y luego se resuelve), con una disminución compensatoria de la frecuencia cardíaca. La etiqueta desaconseja su uso en personas con riesgo cardiovascular y limita el uso a aproximadamente una dosis cada 24 horas y no más de ocho dosis al mes.
• Hiperpigmentación focal (oscurecimiento de la piel). Dado que el fármaco activa MC1R, puede causar oscurecimiento de la piel, las encías o el rostro, incluidas las mamas. Esto se notificó con mayor frecuencia con la dosificación frecuente y no siempre revierte tras la interrupción.
• Náuseas. Muy frecuentes (alrededor del 40 %), más pronunciadas con la primera inyección; una minoría de los participantes requirió medicación contra las náuseas o interrumpió el tratamiento por este motivo.
• Interacción con naltrexona. La bremelanotida puede ralentizar el vaciamiento gástrico y reducir significativamente la absorción de la naltrexona oral, lo que potencialmente disminuye su eficacia; no se recomienda el uso concomitante con productos que contengan naltrexona oral.
• No se recomienda su uso durante el embarazo.

Las reacciones adversas frecuentes en los ensayos incluyeron náuseas, rubor, reacciones en el lugar de la inyección y cefalea. Se notificó un único caso de hepatitis aguda en el programa; la revisión de expertos consideró improbable un vínculo causal con la bremelanotida, y el evento se resolvió tras la interrupción.

Situación regulatoria

Estados Unidos (FDA — aprobado):

• 21 de junio de 2019: La FDA aprobó Vyleesi (bremelanotida) para el tratamiento del TDSH adquirido y generalizado en mujeres premenopáusicas. Es una inyección subcutánea exclusivamente con receta, a demanda. La etiqueta afirma explícitamente que no está indicada para el TDSH en mujeres posmenopáusicas ni en hombres, y no para la mejora general del rendimiento sexual.

Unión Europea (EMA — no aprobado):

• No existe autorización central de comercialización de la EMA ni Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR) para la bremelanotida o Vyleesi. Una búsqueda en la base de datos de medicamentos de la EMA no arroja ninguna solicitud central aprobada o retirada para este producto. Como consecuencia, la bremelanotida no es un medicamento autorizado en la UE y, en general, no está disponible como producto con licencia en la UE.

Cómo se compara

La bremelanotida es notable por ser el agonista de melanocortina aprobado para el deseo sexual, lo que la distingue de péptidos relacionados pero no aprobados:

• La Melanotan II es un agonista de melanocortina no selectivo y estrechamente relacionado que no está aprobado para ningún uso. Se vende y utiliza de forma no oficial para el bronceado de la piel y también se discute por sus efectos eréctiles/de excitación. La bremelanotida surgió de la investigación en melanocortina que incluyó la melanotan II, pero solo la bremelanotida se sometió a los ensayos controlados y a la revisión regulatoria que dieron lugar a una indicación aprobada.
• La Kisspeptina actúa sobre un sistema completamente distinto, aguas arriba del eje hormonal reproductivo (eje HPG), y es de investigación, no una terapia aprobada para el deseo sexual.

Así, aunque varios péptidos tocan la función sexual y reproductiva, la bremelanotida es actualmente el único con una aprobación regulatoria formal, y solo para una indicación definida de forma restringida. Para un contexto más amplio, véase la descripción general de Salud sexual y reproductiva.

Conceptos erróneos frecuentes

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Este artículo se proporciona únicamente con fines educativos y no es asesoramiento médico. La bremelanotida (Vyleesi) es un medicamento con receta que solo debe utilizarse bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado, que pueda evaluar contraindicaciones como la enfermedad cardiovascular. Nada de lo aquí expuesto debe interpretarse como un estímulo para obtener o utilizar PT-141 fuera de un contexto clínico aprobado y supervisado.