Sermorelin

Vue d'ensemble

Le sermoréline (également écrit GHRH (1-29) ou GRF 1-29 ; anciens noms de marque Geref et Geref Diagnostic) est un peptide synthétique correspondant aux 29 premiers acides aminés de l'hormone humaine de libération de l'hormone de croissance (GHRH). Ce fragment 1-29 est largement décrit comme le plus court fragment de GHRH pleinement actif : la plus petite portion de l'hormone native qui conserve pour l'essentiel la pleine capacité de stimuler la libération de l'hormone de croissance (GH).

Contrairement à la plupart des peptides abordés sur ce site, le sermoréline possède une véritable histoire réglementaire : il a été approuvé par la U.S. Food and Drug Administration, d'abord comme agent diagnostique puis comme traitement du déficit en hormone de croissance chez l'enfant. Cependant, les produits de marque ont été volontairement retirés aux États-Unis vers 2008 pour des raisons commerciales, et non en raison d'un quelconque problème de sécurité ou d'efficacité. Par conséquent, il n'existe actuellement aucun produit de sermoréline approuvé par la FDA sur le marché américain, et la molécule se rencontre désormais principalement via la préparation officinale (compounding).

Comme la Tesamoréline et le CJC-1295, le sermoréline agit en stimulant la libération hypophysaire de GH propre à l'organisme plutôt qu'en apportant directement de la GH. Il appartient à la même grande famille pharmacologique que l'agoniste du récepteur de la ghréline Ipamoréline, bien que ces composés diffèrent par leur structure, leur durée d'action et leur statut réglementaire.

Chimie et structure

Le sermoréline est un peptide de 29 acides aminés doté d'une amide C-terminale. Sa séquence est identique aux résidus 1-29 de la GHRH humaine, la portion N-terminale qui porte le « message » activateur du récepteur de l'hormone complète à 44 résidus.

La séquence native GHRH(1-29) est rapidement dégradée dans le plasma, principalement par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), qui clive entre l'alanine en position 2 et l'aspartate en position 3. Cette vulnérabilité est la raison pour laquelle le sermoréline a une demi-vie aussi courte, et c'est aussi la raison pour laquelle des analogues ultérieurs (par exemple la « GRF 1-29 modifiée »/la famille du CJC-1295) introduisent des substitutions d'acides aminés ou des greffons spécifiquement destinés à ralentir cette dégradation enzymatique. Le sermoréline lui-même ne contient aucune modification stabilisatrice de ce type ; il est essentiellement le fragment actif naturel.

Mécanisme d'action

Le sermoréline se lie au récepteur de la GHRH (GHRHR) sur les cellules somatotropes de l'antéhypophyse, imitant l'action de la GHRH endogène de pleine longueur. L'activation du récepteur déclenche la synthèse et la libération pulsatile de l'hormone de croissance propre à l'organisme. La GH circulante agit ensuite sur le foie et les tissus périphériques, élevant le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), qui médie de nombreux effets de croissance et métaboliques en aval de la GH.

Un trait déterminant de ce mécanisme est qu'il agit à travers l'axe régulateur existant de l'organisme plutôt qu'en le contournant. Comme la libération de GH reste soumise à la rétroaction normale (notamment la suppression par la somatostatine et par l'IGF-1), le sermoréline tend à préserver un profil pulsatile de sécrétion de GH plutôt qu'à produire les taux soutenus et supraphysiologiques associés à l'injection de GH exogène. Ce caractère physiologique a constitué l'une des justifications de son usage diagnostique et pédiatrique historique.

Comme le sermoréline agit au niveau hypophysaire, il ne peut, à lui seul, distinguer un déficit en GH provenant de l'hypothalamus d'un déficit provenant de l'hypophyse ; une hypophyse qui répond au sermoréline démontre une capacité sécrétoire indépendamment du statut hypothalamique en amont. Il s'agit d'une limitation reconnue des tests diagnostiques fondés sur la GHRH.

Preuves cliniques et approbation historique

Le sermoréline est inhabituel parmi les peptides de ce site en ce qu'il a été étudié dans des essais cliniques contrôlés chez l'enfant et qu'il a détenu une approbation réglementaire formelle.

Thorner et al., JCEM 1996 (Geref International Study Group). Dans une étude multicentrique portant sur 110 enfants prépubères présentant un déficit en hormone de croissance, l'administration quotidienne unique par voie sous-cutanée de GHRH(1-29) (sermoréline, 30 microgrammes/kg au coucher) pendant un an a augmenté la vitesse de croissance staturale d'environ 4,1 cm/an à l'inclusion à environ 8,0 cm/an à 6 mois et 7,2 cm/an à 12 mois, avec une maturation osseuse appropriée et aucun signal métabolique défavorable. Cet essai a soutenu l'utilisation du sermoréline pour accélérer la croissance chez les enfants déficitaires en GH.

Kirk et al., Clinical Endocrinology 1994. Dans une étude plus restreinte d'enfants prépubères présentant une petite taille idiopathique, l'administration biquotidienne par voie sous-cutanée de GHRH(1-29)NH2 a élevé la vitesse de croissance staturale moyenne d'environ 4,8 cm/an à 7,2 cm/an sur 12 mois. L'effet était réversible : les enfants ont présenté une croissance de « catch-down » après l'arrêt du traitement, la vitesse revenant vers la valeur initiale, ce qui montre que le bénéfice dépendait de la poursuite du traitement.

Chen et al., Acta Paediatrica Suppl 1993. Une étude comparative chez 60 enfants déficitaires en GH a constaté que le traitement direct par GH surpassait la GHRH(1-29)-NH2 pour favoriser la croissance (vitesses de croissance staturale moyennes à 6 mois d'environ 14,6 cm/an pour la GH contre environ 9,2-9,3 cm/an pour les groupes GHRH). La plupart des patients recevant l'analogue de la GHRH ont développé des anticorps anti-GHRH, qui ont en grande partie disparu après l'arrêt du traitement.

Prakash & Goa, BioDrugs 1999 (revue). Cette revue a résumé le rôle du sermoréline à la fois comme agent diagnostique (une dose intraveineuse unique pour tester la capacité sécrétoire hypophysaire en GH, produisant selon les rapports moins de faux positifs que certains autres tests provocatifs) et comme traitement (injection sous-cutanée quotidienne élevant significativement la vitesse de croissance staturale sur 12 mois chez des enfants déficitaires en GH). Elle a noté que l'effet stimulant la croissance du sermoréline paraissait quelque peu moins robuste que le traitement direct par GH et a décrit les preuves thérapeutiques comme limitées à l'époque.

Considérez ce que ces preuves ne couvrent pas. Les données humaines contrôlées concernent des enfants présentant un déficit en hormone de croissance ou une petite taille et le test diagnostique de la sécrétion de GH. Il n'existe aucun corpus comparable de preuves contrôlées établissant le sermoréline comme un traitement sûr ou efficace pour l'« anti-âge », la composition corporelle, la performance sportive ou le bien-être général chez des adultes en bonne santé, les contextes dans lesquels il est fréquemment commercialisé aujourd'hui.

Sécurité et risques

Dans les essais pédiatriques et l'usage diagnostique qui ont sous-tendu son approbation, le sermoréline était généralement bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des réactions locales au site d'injection (rougeur, douleur, gonflement ou démangeaison). D'autres effets rapportés ont inclus des bouffées vasomotrices (flush), des céphalées, des vertiges, des nausées et une sensation de chaleur. Comme noté ci-dessus, l'administration répétée chez l'enfant a été associée au développement d'anticorps anti-GHRH dans certaines études, bien que ceux-ci s'estompent généralement après l'arrêt du traitement.

Comme le sermoréline élève la GH et l'IGF-1, les précautions générales qui s'appliquent à la stimulation de l'axe GH/IGF-1 sont pertinentes par analogie avec les autres sécrétagogues de la GH :

• Élévation de l'IGF-1 : la stimulation de l'axe de la GH augmente l'IGF-1 ; une élévation soutenue est une préoccupation théorique concernant une croissance tissulaire anormale.
• Métabolisme du glucose : la GH peut affecter la sensibilité à l'insuline et la gestion du glucose.
• Malignité et maladie hypophysaire : stimuler l'axe de la GH est généralement évité en présence d'une malignité active ou d'une pathologie hypophysaire/hypothalamique connue.

Statut réglementaire

États-Unis — historique d'approbation (aujourd'hui retiré) :

• 28 décembre 1990 : approbation par la FDA de Geref Diagnostic (acétate de sermoréline injectable, 0,05 mg base/ampoule ; NDA 19-863) comme agent diagnostique destiné à évaluer la capacité de l'hypophyse à sécréter l'hormone de croissance.
• 1997 : approbation par la FDA de Geref (acétate de sermoréline injectable, 0,5 mg et 1,0 mg base/flacon ; NDA 20-443) pour le traitement du déficit idiopathique en hormone de croissance chez l'enfant avec retard de croissance.
• 2008 : le fabricant (EMD Serono) a notifié à la FDA que les deux formulations de Geref étaient retirées.
• 18 juin 2009 : le retrait par la FDA de l'approbation des deux NDA est devenu effectif.
• 2013 : la FDA a publié une détermination au Federal Register selon laquelle les produits Geref n'avaient pas été retirés de la vente pour des raisons de sécurité ou d'efficacité — confirmant que la sortie du marché relevait d'une décision commerciale/d'affaires.

Aujourd'hui (préparation officinale) : comme aucun produit de sermoréline approuvé par la FDA n'est commercialisé, le sermoréline aux États-Unis se rencontre généralement sous forme de préparation officinale (préparée par des officines de préparation 503A ou 503B) lorsqu'il est prescrit par un clinicien. Le sermoréline préparé en officine n'est pas un médicament fini approuvé par la FDA, et son identité, sa puissance et sa qualité dépendent de l'établissement de préparation. Il n'est pas approuvé pour un usage anti-âge, de perte de poids, sportif ou de bien-être général.

Pour le test diagnostique de la sécrétion de GH, l'ancien rôle du sermoréline a en grande partie été supplanté par d'autres agents et stratégies de test ; par exemple, la macimoréline (un agoniste du récepteur de la ghréline actif par voie orale) a ultérieurement été approuvée comme agent diagnostique du déficit en hormone de croissance chez l'adulte.

Comment il se compare

Le sermoréline est l'un des divers composés qui élèvent la GH propre à l'organisme, mais aucun n'est un substitut équivalent à un autre ; ils diffèrent par leur mécanisme, leur durée d'action et, surtout, leur statut réglementaire.

Quelques points neutres et factuels :

• Le sermoréline et la Tesamoréline sont tous deux fondés sur la GHRH et stimulent tous deux l'axe de la GH, mais la tesamoréline est un analogue stabilisé de la GHRH(1-44) qui détient actuellement une approbation de la FDA pour une indication VIH étroite, tandis que le produit approuvé du sermoréline n'est plus commercialisé.
• Le CJC-1295 est essentiellement un descendant ingénié de la GHRH(1-29) conçu pour résister au clivage par la DPP-4 qui limite la demi-vie du sermoréline ; il n'a jamais été approuvé par la FDA.
• L'Ipamoréline agit via un récepteur différent (le récepteur de la ghréline/des sécrétagogues de la GH), il est donc mécaniquement distinct des analogues de la GHRH même s'il augmente lui aussi la GH ; il n'est pas approuvé par la FDA.

Idées reçues courantes

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Cet article est fourni à des fins éducatives uniquement et ne constitue pas un avis médical. Les approbations historiques du sermoréline concernaient un usage médical diagnostique et pédiatrique supervisé ; aucun produit de sermoréline approuvé par la FDA n'est actuellement commercialisé. Rien ici ne doit être interprété comme une incitation à obtenir ou à utiliser le sermoréline en dehors d'un contexte clinique approuvé et supervisé, et aucune information de dosage ou d'approvisionnement n'est fournie.