Liraglutide

Vue d'ensemble

Le liraglutide (code de développement NN2211 ; noms de marque Victoza et Saxenda) est un agoniste du récepteur du peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1) administré par injection sous-cutanée une fois par jour. Contrairement à de nombreux peptides documentés sur ce site, le liraglutide est un médicament sur ordonnance entièrement approuvé à la fois aux États-Unis et dans l'Union européenne. La même molécule active est vendue sous deux noms de marque à deux plages posologiques différentes :

• Victoza — pour le diabète de type 2 (contrôle glycémique), à des doses allant jusqu'à 1,8 mg/jour. Aux États-Unis, il porte également une indication pour réduire les événements cardiovasculaires majeurs chez les adultes atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire établie.
• Saxenda — pour la gestion chronique du poids, à une dose plus élevée de 3,0 mg/jour, en association avec un régime hypocalorique et une activité physique accrue.

Le liraglutide a été l'un des premiers agonistes du récepteur du GLP-1 à atteindre le marché (approbation dans l'UE en 2009, aux États-Unis en 2010) et le premier médicament de sa classe à démontrer un bénéfice cardiovasculaire dans un essai de résultats dédié. Il s'agit toutefois d'un agent plus ancien : son effet moyen de perte de poids est nettement plus faible que celui des médicaments plus récents, à action plus longue et administrés une fois par semaine, Sémaglutide et Tirzépatide. Pour le contexte de la classe médicamenteuse plus large, voir le pôle Gestion du poids.

Chimie et structure

Le liraglutide est un analogue acylé du GLP-1 humain. Il est basé sur la séquence native humaine GLP-1(7-37) et partage environ 97 % de son identité en acides aminés, avec deux modifications d'ingénierie qui prolongent sa durée d'action :

1. Une substitution d'arginine par lysine en position 34 (Arg34).
2. Une chaîne d'acide gras C16 (acide palmitique) attachée par un espaceur d'acide glutamique (gamma-Glu) à la lysine en position 26 (Lys26).

La chaîne d'acide gras permet au liraglutide de se lier de façon réversible à l'albumine dans la circulation sanguine. Cette liaison à l'albumine, associée à l'auto-association et à la résistance à l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), ralentit considérablement la clairance. Le GLP-1 natif a une demi-vie d'environ 1,5 à 2 minutes seulement ; celle du liraglutide est d'environ 13 heures, ce qui rend possible une administration une fois par jour.

Mécanisme d'action

Le liraglutide active le récepteur du GLP-1, imitant l'action de l'hormone incrétine naturelle GLP-1, que l'intestin libère en réponse à la nourriture. Ses effets comprennent :

• Sécrétion d'insuline glucose-dépendante : il stimule la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas uniquement lorsque la glycémie est élevée, ce qui réduit le risque d'hypoglycémie lorsqu'il est utilisé seul.
• Suppression du glucagon : il réduit la sécrétion de glucagon anormalement élevée, diminuant la production hépatique de glucose.
• Vidange gastrique ralentie : la nourriture quitte l'estomac plus lentement, atténuant les pics de glycémie postprandiaux et augmentant la satiété.
• Régulation centrale de l'appétit : en agissant sur les récepteurs du GLP-1 dans le cerveau (y compris l'hypothalamus), il réduit l'appétit et la prise alimentaire. C'est la base de son effet sur la gestion du poids.

Le même mécanisme sous-tend son utilisation à la fois dans le diabète et dans l'obésité ; la dose plus élevée de 3,0 mg utilisée pour la gestion du poids produit un effet plus important sur l'appétit et le poids corporel que les doses plus faibles pour le diabète.

Données cliniques

Le liraglutide est étayé par un vaste programme d'essais randomisés (les essais LEAD dans le diabète, les essais SCALE dans la gestion du poids et l'essai de résultats cardiovasculaires LEADER). Une sélection de résultats pivots suit.

LEADER (Marso et al., NEJM 2016), résultats cardiovasculaires. Cet essai en double aveugle a randomisé 9 340 adultes atteints de diabète de type 2 à haut risque cardiovasculaire vers le liraglutide ou le placebo en plus des soins standard, avec un suivi médian de 3,8 ans. Le critère composite principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal) est survenu chez 13,0 % sous liraglutide contre 14,9 % sous placebo (rapport de risque 0,87 ; IC à 95 % 0,78 à 0,97). Le décès cardiovasculaire et la mortalité toutes causes confondues ont également été réduits. LEADER a établi le liraglutide comme le premier agoniste du récepteur du GLP-1 à montrer un bénéfice cardiovasculaire dans un essai de résultats dédié, et il soutient l'indication cardiovasculaire de Victoza.

SCALE Obesity and Prediabetes (Pi-Sunyer et al., NEJM 2015), gestion du poids. Cet essai en double aveugle de 56 semaines a recruté 3 731 adultes sans diabète de type 2 qui avaient un IMC d'au moins 30 (ou d'au moins 27 avec une comorbidité liée au poids). À la semaine 56, le groupe liraglutide 3,0 mg a perdu en moyenne 8,4 kg contre 2,8 kg sous placebo (une différence ajustée sur placebo d'environ 5,6 kg, soit environ 5 à 6 points de pourcentage du poids corporel). Davantage de participants traités par liraglutide ont atteint une perte de poids de 5 % et >10 %. Ces résultats ont soutenu l'approbation de Saxenda.

STEP 8 (Rubino et al., JAMA 2022) : comparaison directe avec le sémaglutide. Il s'agit de la comparaison directe clé pour la perte de poids. Chez les adultes en surpoids ou obèses sans diabète, le sémaglutide 2,4 mg une fois par semaine a produit environ 15,8 % de perte de poids moyenne contre environ 6,4 % pour le liraglutide 3,0 mg une fois par jour à 68 semaines, une différence d'environ 9 points de pourcentage en faveur du sémaglutide. Cet essai est la preuve la plus claire que le liraglutide, bien qu'efficace, procure moins de perte de poids moyenne que le médicament GLP-1 plus récent administré une fois par semaine.

Sécurité et risques

Le profil de sécurité du liraglutide reflète à la fois les effets connus de l'agonisme du récepteur du GLP-1 et les mises en garde spécifiques à la classe. Les points ci-dessous résument les informations de prescription américaines (prescribing information) pour Victoza et Saxenda.

Contre-indications (selon le résumé des caractéristiques du produit) :

• Antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde (CMT).
• Syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2).
• Hypersensibilité grave connue au liraglutide.
• Saxenda est contre-indiqué pendant la grossesse (la perte de poids n'apporte aucun bénéfice pendant la grossesse et peut nuire au fœtus).

Mises en garde et précautions :

• Pancréatite aiguë : des pancréatites ont été rapportées ; le liraglutide doit être arrêté en cas de suspicion de pancréatite. La relation de causalité demeure un signal reconnu mais non confirmé.
• Maladie de la vésicule biliaire (cholélithiase/cholécystite) : les calculs biliaires et l'inflammation de la vésicule biliaire surviennent plus souvent, en particulier avec la dose plus élevée pour la gestion du poids et avec une perte de poids rapide.
• Hypoglycémie : le risque augmente lorsque le liraglutide est associé à l'insuline ou à des sécrétagogues de l'insuline (tels que les sulfonylurées) ; une réduction de dose de ces agents peut être nécessaire.
• Insuffisance rénale aiguë : la déshydratation due aux nausées, vomissements ou diarrhées peut précipiter une atteinte rénale.
• Augmentation de la fréquence cardiaque : le liraglutide peut augmenter modérément la fréquence cardiaque au repos.
• Comportement et idées suicidaires : une surveillance de la dépression ou des idées suicidaires est recommandée lors de l'utilisation pour la gestion du poids (Saxenda).
• Réactions d'hypersensibilité : y compris, rarement, anaphylaxie et angio-œdème.

Effets indésirables fréquents : les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée, constipation, dyspepsie et douleurs abdominales) et sont généralement les plus prononcés pendant l'augmentation progressive de la dose. Des réactions au site d'injection et des maux de tête sont également rapportés. Ces effets gastro-intestinaux sont l'une des principales raisons pour lesquelles les personnes arrêtent le traitement.

Statut réglementaire (FDA / EMA)

États-Unis (approuvé par la FDA) :

• Victoza a été approuvé en 2010 pour le contrôle glycémique dans le diabète de type 2 (doses allant jusqu'à 1,8 mg/jour). Il a ensuite obtenu une indication pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez les adultes atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire établie, sur la base de LEADER.
• Saxenda a été approuvé le 23 décembre 2014 pour la gestion chronique du poids chez les adultes atteints d'obésité (IMC 30+) ou de surpoids (IMC 27+) avec au moins une comorbidité liée au poids, et plus tard pour les adolescents âgés de 12 ans et plus répondant à des critères spécifiés.
• Une injection générique de liraglutide a depuis été approuvée aux États-Unis.

Union européenne (approuvé par l'EMA) :

• Victoza a reçu une autorisation de mise sur le marché à l'échelle de l'UE le 30 juin 2009 pour le diabète de type 2 (doses allant jusqu'à 1,8 mg/jour).
• Saxenda a reçu une autorisation de mise sur le marché à l'échelle de l'UE le 23 mars 2015 pour la gestion du poids, jusqu'à 3,0 mg/jour, chez les adultes répondant aux critères d'IMC et (dans des mises à jour ultérieures) chez les adolescents éligibles.

Le liraglutide est donc un médicament sur ordonnance approuvé à la fois aux États-Unis et dans l'UE pour le diabète et pour la gestion du poids. Ce n'est pas un « produit chimique de recherche » non réglementé.

Comment il se compare

Le liraglutide est un médicament GLP-1 efficace et bien établi, mais il est plus ancien et à action plus courte que les agents qui l'ont suivi :

• Sémaglutide est un agoniste du récepteur du GLP-1 administré une fois par semaine (Ozempic pour le diabète, Wegovy pour la gestion du poids) avec une demi-vie plus longue (~1 semaine) et, lors d'un test en comparaison directe (STEP 8), une perte de poids moyenne nettement plus importante que le liraglutide.
• Tirzépatide est un agoniste double des récepteurs GIP/GLP-1 administré une fois par semaine (Mounjaro, Zepbound) qui a produit la plus grande perte de poids moyenne parmi les médicaments incrétines approuvés à ce jour, dépassant généralement à la fois le liraglutide et le sémaglutide.

Les compromis pratiques sont clairs : le liraglutide nécessite une injection quotidienne plutôt qu'hebdomadaire et tend à procurer moins de perte de poids en moyenne, mais il dispose d'un long historique, d'un essai de résultats cardiovasculaires positif (LEADER) et, de plus en plus, d'une disponibilité en générique. Le choix parmi ces médicaments est une décision clinique individualisée. Pour une vue d'ensemble de la façon dont ces agents sont utilisés, voir le pôle Gestion du poids.

Idées reçues courantes

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Cet article est fourni à des fins éducatives uniquement et ne constitue pas un avis médical. Le liraglutide (Victoza, Saxenda) est un médicament sur ordonnance qui ne doit être utilisé que sous la supervision d'un professionnel de santé qualifié, capable d'évaluer les contre-indications, de peser les risques et les bénéfices et d'assurer une surveillance appropriée. Rien ici ne doit être interprété comme un encouragement à se procurer ou à utiliser le liraglutide en dehors d'un contexte clinique approuvé et supervisé.