AICAR (Acadesine)

Aperçu

L'AICAR (acadesine) est un activateur de l'AMPK — un analogue nucléoside / adénosine perméable aux cellules (5-aminoimidazole-4-carboxamide-ribonucléoside, ou "AICA-riboside"). Ce n'est pas un peptide et pas un SARM : il a une activité nulle sur le récepteur des androgènes, et son véritable mécanisme est l'activation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), non la modulation du récepteur des androgènes. L'appeler un "SARM" est tout simplement faux.

Sa notoriété vient d'un unique résultat marquant chez le rongeur : chez des souris sédentaires, quatre semaines d'AICAR seul ont augmenté l'endurance à la course d'environ 44 % (Narkar et al., Cell 2008) — la découverte "l'exercice en bouteille" qui a conduit à l'ajout de l'AICAR à la liste des interdictions de l'AMA en 2009. Cette preuve pour le physique/l'endurance provient uniquement du rongeur. L'efficacité humaine sur l'endurance ou la composition corporelle est non établie, et l'USADA indique que l'AICAR n'a pas été étudié de manière approfondie chez l'humain.

Sur le plan clinique, l'AICAR a été développé sous le nom d'"acadesine" : un programme de phase III de cardioprotection en chirurgie cardiaque (CABG) qui a été arrêté pour futilité en 2010, et un essai de phase I/II dans la leucémie lymphoïde chronique récidivante/réfractaire — ni l'un ni l'autre n'a atteint l'approbation. Ce n'est pas un médicament approuvé pour le physique ou la performance, et ce n'est pas une "alternative plus douce/plus sûre/légale" à quoi que ce soit.

Chimie et structure

Mécanisme d'action

• Phosphorylé en intracellulaire en ZMP, un mimétique de l'AMP. [In vitro] L'AICAR est transporté dans les cellules et phosphorylé par l'adénosine kinase en son monophosphate ZMP (AICA-ribotide), qui mime structurellement l'AMP. Le ZMP se lie à la sous-unité γ de l'AMPK et active allostériquement la kinase sans modifier le véritable rapport AMP:ATP, faisant de l'AICAR un mimétique pharmacologique de l'AMP.
• L'activation de l'AMPK entraîne PGC-1α et la biogenèse mitochondriale. [Animal] L'activation de l'AMPK favorise l'expression de PGC-1α, la biogenèse mitochondriale et un phénotype musculaire oxydatif, résistant à la fatigue. Une seule injection d'AICAR chez la souris a augmenté l'ARNm des isoformes de PGC-1α ; quatre semaines d'AICAR ont induit des gènes métaboliques associés aux fibres de type I (à contraction lente).
• Augmente la captation du glucose indépendante de l'insuline et l'oxydation des graisses. [Animal] L'activation de l'AMPK augmente la captation du glucose indépendante de l'insuline (translocation de GLUT4) et l'oxydation des acides gras. C'est la base de l'usage de l'AICAR comme outil de recherche métabolique et le fondement des allégations "mimétique de l'exercice", démontré dans des modèles de rongeur et cellulaires.
• Gain d'endurance d'environ 44 % dans l'étude marquante chez la souris. [Animal] Dans Narkar et al., Cell 2008 (PMID 18674809), l'AICAR seul a augmenté l'endurance à la course d'environ 44 % chez des souris sédentaires via l'axe AMPK–PPARδ ; l'activation de l'AMPK était suffisante pour améliorer l'endurance, et son association avec l'agoniste PPARδ GW1516 a potentialisé l'effet.
• De nombreux effets sont indépendants de l'AMPK. [In vitro] Une revue systématique (Višnjić et al., Cells 2021, PMC8147799) note que l'AICAr est environ 40–50× moins puissant que l'AMP sur l'AMPK et s'accumule à de fortes concentrations cytoplasmiques, produisant des effets sur la synthèse des nucléotides, la signalisation de l'hypoxie et le cancer qui ne nécessitent pas l'AMPK — appelant à la prudence dans l'interprétation des études fondées sur l'AICAr.
• Activité pro-apoptotique sélective dans la B-LLC. [In vitro] Dans la leucémie lymphoïde chronique à cellules B, l'acadesine induit sélectivement l'apoptose (en partie indépendante de l'AMPK) dans les cellules B-LLC mais pas dans les lymphocytes T — le fondement des essais en hématologie.
• Le bénéfice humain est non établi. [Humain] L'USADA indique que l'AICAR "n'a pas été étudié de manière approfondie chez l'humain" ; c'est une substance expérimentale non approuvée pour un usage thérapeutique humain. La preuve mimétique de l'exercice provient du rongeur, non de l'humain.

Recherche et données probantes

Le résultat le plus cité concernant l'AICAR est une étude chez le rongeur, non un essai humain. Le dossier humain appartient au médicament "acadesine", qui a été testé pour des indications entièrement différentes (chirurgie cardiaque, leucémie) et n'a jamais été approuvé.

Les identifiants NCT précis pour la phase III CABG arrêtée et les programmes de phase I/II dans la LLC n'ont pas été localisés dans les sources et sont cités à la place via la publication/le dossier d'entreprise.

Statut et réglementation

• Approbation : Approuvé nulle part pour le physique ou la performance. Le médicament clinique "acadesine" a atteint la phase III pour la cardioprotection en CABG mais a été arrêté pour futilité en 2010 ; le programme de phase I/II dans la LLC n'a pas atteint l'approbation.
• Phase la plus avancée : Phase III (chirurgie cardiaque, arrêtée pour futilité). Aucun essai humain pour le physique/l'endurance n'existe.
• Développeurs : Étudié cliniquement sous le nom d'"acadesine" — initialement Gensia Sicor / Gensia Inc., puis Schering AG / Pericor Therapeutics (chirurgie cardiaque) et Advancell / Crystal Genomics (LLC). Aucun produit physique/performance approuvé n'existe.
• AMA : Interdit en tout temps (en et hors compétition) au titre de S4.4 — Modulateurs hormonaux et métaboliques, en tant qu'activateur de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) ; l'AICAR est explicitement nommé. Interdit depuis 2009.

Sécurité

Les données de sécurité humaine documentées proviennent uniquement de la perfusion IV d'acadesine chez des patients de chirurgie cardiaque et de leucémie — non des doses et voies d'administration du "produit chimique de recherche" en flacon commercialisées auprès des consommateurs.

• Hyperuricémie / charge élevée en acide urique. [Humain] La structure purine-nucléoside de l'AICAR augmente la charge en acide urique ; l'hyperuricémie a été un événement indésirable rapporté de façon constante dans les programmes cliniques CABG et LLC. Pertinent pour le risque de goutte et rénal.
• Toxicité hématologique transitoire. [Humain] Une anémie et/ou thrombopénie modérée, transitoire de grade 1–2 a été rapportée dans l'étude de phase I/II dans la LLC, avec un retour à la valeur de départ en quelques jours chez la plupart des patients.
• Risque lié à une activation excessive ou mal ciblée de l'AMPK. [Hypothèse] L'USADA/l'AMA notent qu'une activation trop importante de l'AMPK, ou une activation dans le mauvais tissu, peut provoquer des effets graves, dont une neurodégénérescence ou le blocage de la division cellulaire. Il s'agit d'une prudence mécanistique, non d'un résultat documenté chez le consommateur.
• Activité étendue indépendante de l'AMPK, hors cible. [In vitro] L'AICAr est ~40–50× plus faible que l'AMP sur l'AMPK et s'accumule à des niveaux intracellulaires élevés, produisant des effets indépendants de l'AMPK sur la synthèse des nucléotides, la signalisation de l'hypoxie et les voies du cancer — ce qui signifie que son profil d'effet complet chez l'humain est mal caractérisé et difficile à prévoir.
• Aucun profil de sécurité humain établi pour un dosage physique/performance. [Humain] Les données de sécurité clinique n'existent que pour des protocoles de perfusion IV d'acadesine chez des patients — non pour des doses ou voies d'administration de "produit chimique de recherche" grand public. Il n'existe aucun jeu de données de sécurité humaine validé pour un usage physique ou d'endurance.

Réalité de l'étiquetage erroné et de la contamination des produits. Van Wagoner et al. (JAMA 2017;318(20):2004-2010 ; PMID 29183075) ont analysé chimiquement 44 produits vendus comme SARM : seuls 52 % contenaient le composé étiqueté, 39 % contenaient un autre médicament non approuvé, et 9 % ne contenaient aucun composé actif du tout. Cela s'applique largement aux "produits chimiques de recherche" du marché gris — une étiquette indiquant "AICAR" n'est pas un énoncé fiable du contenu ou de la pureté. [Humain]

Statut juridique

Le statut juridique n'est pas évalué ici. L'AICAR est présenté comme un réactif de recherche / une substance expérimentale, non comme un produit ayant une quelconque légalité évaluée pour un usage humain. Rien ici ne doit être interprété comme signifiant qu'il est "sûr" ou "légal à prendre".

Notez que le statut AMA est un axe distinct de la légalité : l'AICAR est interdit dans le sport en tout temps au titre de S4.4 indépendamment de la manière dont la législation sur les médicaments d'une juridiction le traite. Une substance peut être un produit chimique de recherche légalement détenu dans certains endroits et constituer néanmoins une infraction de dopage sanctionnable dans le sport.

Comment il se compare

• Cardarine (GW-501516) — un agoniste PPARδ, lui aussi avec un battage "mimétique de l'exercice" chez le rongeur et interdit par l'AMA ; un mécanisme non androgène différent (PPARδ, non AMPK).
• Stenabolic (SR9009) — un ligand Rev-ErbA commercialisé sur des allégations métaboliques/d'endurance similaires ; comme l'AICAR, ni un SARM ni un peptide.

Les trois sont regroupés sur le marché gris comme substances "endurance/métaboliques", mais chacun a un mécanisme non androgène distinct, et aucun n'est un médicament approuvé pour le physique ou la performance.

Idées reçues courantes

• "L'AICAR est un SARM." Non. Il a une activité nulle sur le récepteur des androgènes. Son mécanisme est l'activation de l'AMPK — c'est un analogue nucléoside/adénosine, non un modulateur du récepteur des androgènes.
• "L'AICAR est un peptide." Non. C'est un nucléoside de petite molécule (C9H14N4O5), non un peptide.
• "Des études prouvent qu'il améliore l'endurance humaine." Le résultat d'endurance d'environ 44 % est chez la souris. Aucun essai d'efficacité humain pour l'endurance ou la composition corporelle n'existe ; l'USADA indique qu'il n'a pas été étudié de manière approfondie chez l'humain.
• "C'est un médicament d'exercice approuvé." Non. Le programme clinique ("acadesine") visait la chirurgie cardiaque et la leucémie, a été arrêté pour futilité en chirurgie cardiaque et n'a jamais atteint l'approbation pour aucune indication.
• "C'est une alternative plus sûre/légale aux stéroïdes." Non. Ce n'est pas un médicament approuvé, il est interdit par l'AMA en tout temps, et son profil de sécurité humain aux doses physique est non établi.
• "Un flacon étiqueté AICAR contient de l'AICAR." Pas de manière fiable. Les "produits chimiques de recherche" du marché gris sont fréquemment mal étiquetés (JAMA 2017) — les étiquettes ne sont pas un énoncé fiable du contenu ou de la pureté.