AICAR (Acadesine)

Översikt

AICAR (acadesine) är en AMPK-aktivator — en cellpermeabel nukleosid / adenosin-analog (5-aminoimidazol-4-karboxamid-ribonukleosid, eller "AICA-riboside"). Det är inte en peptid och inte en SARM: det har noll androgenreceptor-aktivitet, och dess verkliga mekanism är aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK), inte androgenreceptor-modulering. Att kalla det en "SARM" är helt enkelt fel.

Ryktbarheten kommer från ett enda banbrytande gnagarresultat: hos stillasittande möss ökade fyra veckor med enbart AICAR löputhålligheten med omkring 44% (Narkar et al., Cell 2008) — "träning på flaska"-fyndet som ledde till att AICAR fördes upp på WADA:s förbudslista 2009. Den bevisningen för fysik/uthållighet är enbart gnagare. Human effekt på uthållighet eller kroppssammansättning är ostyrkt, och USADA anger att AICAR inte har studerats ingående hos människor.

Kliniskt utvecklades AICAR som "acadesine": ett fas III-program för hjärtskydd vid hjärtkirurgi (CABG) som avbröts för meningslöshet (futility) 2010, och en fas I/II-studie vid recidiverande/refraktär kronisk lymfatisk leukemi — ingetdera nådde godkännande. Det är inte ett godkänt läkemedel för fysik eller prestation, och det är inte ett "mildare/säkrare/lagligt alternativ" till något.

Kemi och struktur

Verkningsmekanism

• Fosforyleras intracellulärt till ZMP, en AMP-härmare. [In vitro] AICAR transporteras in i celler och fosforyleras av adenosinkinas till sitt monofosfat ZMP (AICA-ribotid), som strukturellt härmar AMP. ZMP binder AMPK:s γ-subenhet och aktiverar allosteriskt kinaset utan att ändra den verkliga AMP:ATP-kvoten, vilket gör AICAR till en farmakologisk AMP-härmare.
• AMPK-aktivering driver PGC-1α och mitokondriell biogenes. [Djur] AMPK-aktivering främjar PGC-1α-uttryck, mitokondriell biogenes och en oxidativ, uttröttningsresistent muskelfenotyp. En enda AICAR-injektion hos möss ökade mRNA för PGC-1α-isoformer; fyra veckor med AICAR inducerade metabola gener kopplade till typ I-fibrer (långsamma).
• Ökar insulinoberoende glukosupptag och fettoxidation. [Djur] AMPK-aktivering ökar insulinoberoende glukosupptag (GLUT4-translokation) och fettsyreoxidation. Detta är grunden för AICAR:s användning som metaboliskt forskningsverktyg och rationalen bakom "träningshärmande" påståenden, påvisat i gnagar- och cellmodeller.
• Uthållighetsökning på ca 44% i den banbrytande musstudien. [Djur] I Narkar et al., Cell 2008 (PMID 18674809) ökade enbart AICAR löputhålligheten med ca 44% hos stillasittande möss via AMPK–PPARδ-axeln; AMPK-aktivering var tillräcklig för att förbättra uthålligheten, och kombination med PPARδ-agonisten GW1516 potentierade effekten.
• Många effekter är AMPK-oberoende. [In vitro] En systematisk översikt (Višnjić et al., Cells 2021, PMC8147799) noterar att AICAr är ungefär 40–50× svagare än AMP vid AMPK och ackumuleras vid höga cytoplasmatiska koncentrationer, vilket ger effekter på nukleotidsyntes, hypoxisignalering och cancer som inte kräver AMPK — och manar till försiktighet vid tolkning av AICAr-baserade studier.
• Selektiv pro-apoptotisk aktivitet vid B-KLL. [In vitro] Vid B-cellskronisk lymfatisk leukemi inducerar acadesine selektivt apoptos (delvis AMPK-oberoende) i B-KLL-celler men inte i T-lymfocyter — rationalen bakom hematologistudierna.
• Human nytta är ostyrkt. [Människa] USADA anger att AICAR "inte har studerats ingående hos människor"; det är en experimentell substans som inte är godkänd för human terapeutisk användning. Den träningshärmande bevisningen är gnagare, inte människa.

Forskning och evidens

Det mest citerade AICAR-resultatet är en gnagarstudie, inte en humanstudie. Den humana dokumentationen hör till läkemedlet "acadesine", som testades för helt andra indikationer (hjärtkirurgi, leukemi) och aldrig godkändes.

Exakta NCT-identifierare för den avbrutna CABG-fas III och KLL-fas I/II-programmen kunde inte lokaliseras i källorna och citeras i stället via publikation/företagsdokumentation.

Status och reglering

• Godkännande: Inte godkänt någonstans för fysik eller prestation. Det kliniska läkemedlet "acadesine" nådde fas III för CABG-hjärtskydd men avbröts för meningslöshet (futility) 2010; fas I/II-KLL-programmet nådde inte godkännande.
• Högsta fas: Fas III (hjärtkirurgi, avbruten för meningslöshet/futility). Inga humanstudier för fysik/uthållighet finns.
• Utvecklare: Studerat kliniskt som "acadesine" — ursprungligen Gensia Sicor / Gensia Inc., senare Schering AG / Pericor Therapeutics (hjärtkirurgi) och Advancell / Crystal Genomics (KLL). Ingen godkänd fysik-/prestationsprodukt finns.
• WADA: Förbjudet vid alla tidpunkter (i och utanför tävling) under S4.4 — Hormon- och metabolmodulatorer, som aktivator av AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK); AICAR är uttryckligen namngivet. Förbjudet sedan 2009.

Säkerhet

Dokumenterade humana säkerhetsdata kommer enbart från IV-acadesine-infusion hos hjärtkirurgi- och leukemipatienter — inte från de "forskningskemikalie"-doser och -administreringsvägar i vial som marknadsförs till konsumenter.

• Hyperurikemi / förhöjd urinsyrabörda. [Människa] AICAR:s purin-nukleosidstruktur ökar urinsyrabelastningen; hyperurikemi var en genomgående rapporterad biverkning i både CABG- och KLL-programmen. Relevant för gikt- och njurrisk.
• Övergående hematologisk toxicitet. [Människa] Måttlig grad 1–2, övergående anemi och/eller trombocytopeni rapporterades i fas I/II-KLL-studien, med återhämtning till utgångsvärde inom dagar hos de flesta patienter.
• Risk vid överdriven eller felriktad AMPK-aktivering. [Hypotes] USADA/WADA noterar att för mycket AMPK-aktivering, eller aktivering i fel vävnad, kan orsaka allvarliga effekter inklusive neurodegeneration eller blockering av celldelning. Detta är mekanistisk försiktighet, inte ett dokumenterat konsumentutfall.
• Omfattande AMPK-oberoende, off-target-aktivitet. [In vitro] AICAr är ~40–50× svagare än AMP vid AMPK och ackumuleras till höga intracellulära nivåer, vilket ger AMPK-oberoende effekter på nukleotidsyntes, hypoxisignalering och cancervägar — vilket innebär att dess fullständiga effektprofil hos människa är dåligt karakteriserad och svår att förutsäga.
• Ingen fastställd human säkerhetsprofil för fysik-/prestationsdosering. [Människa] Kliniska säkerhetsdata finns endast för IV-acadesine-infusionsprotokoll hos patienter — inte för konsument-"forskningskemikalie"-doser eller -administreringsvägar. Det finns inget validerat humant säkerhetsdataunderlag för fysik- eller uthållighetsbruk.

Felmärkning och kontamineringsverklighet. Van Wagoner et al. (JAMA 2017;318(20):2004-2010; PMID 29183075) analyserade kemiskt 44 produkter som såldes som SARM: endast 52% innehöll den märkta substansen, 39% innehöll ett annat icke-godkänt läkemedel, och 9% innehöll ingen aktiv substans alls. Detta gäller brett för gråmarknads-"forskningskemikalier" — en etikett som anger "AICAR" är inte ett tillförlitligt uttalande om innehåll eller renhet. [Människa]

Rättslig status

Rättslig status bedöms inte här. AICAR ramas in som ett forskningsreagens / experimentell substans, inte som en produkt med någon bedömd laglighet för human användning. Ingenting här ska tolkas som att det är "säkert" eller "lagligt att ta".

Notera att WADA-status är en separat axel från laglighet: AICAR är förbjudet inom idrott vid alla tidpunkter under S4.4 oavsett hur någon jurisdiktions läkemedelslagstiftning behandlar det. En substans kan vara en lagligt innehavd forskningskemikalie på vissa platser och ändå utgöra en straffbar dopningsförseelse inom idrott.

Hur den står sig

• Cardarine (GW-501516) — en PPARδ-agonist, även den med gnagar-"träningshärmande" hype och WADA-förbjuden; en annan (PPARδ, inte AMPK) icke-androgen mekanism.
• Stenabolic (SR9009) — en Rev-ErbA-ligand som marknadsförs på liknande metabola/uthållighetspåståenden; liksom AICAR varken en SARM eller en peptid.

Alla tre grupperas på gråmarknaden som "uthållighets-/metabola" substanser, men var och en har en distinkt icke-androgen mekanism, och ingen är ett godkänt läkemedel för fysik eller prestation.

Vanliga missuppfattningar

• "AICAR är en SARM." Nej. Det har noll androgenreceptor-aktivitet. Mekanismen är AMPK-aktivering — det är en nukleosid/adenosin-analog, inte en androgenreceptor-modulator.
• "AICAR är en peptid." Nej. Det är en småmolekylär nukleosid (C9H14N4O5), inte en peptid.
• "Studier bevisar att det ökar human uthållighet." Resultatet på ca 44% uthållighet är hos möss. Inga humana effektstudier för uthållighet eller kroppssammansättning finns; USADA anger att det inte har studerats ingående hos människor.
• "Det är ett godkänt träningsläkemedel." Nej. Det kliniska programmet ("acadesine") riktade sig mot hjärtkirurgi och leukemi, avbröts för meningslöshet (futility) inom hjärtkirurgi och nådde aldrig godkännande för någon indikation.
• "Det är ett säkrare/lagligt alternativ till steroider." Nej. Det är inte ett godkänt läkemedel, det är WADA-förbjudet vid alla tidpunkter, och dess humana säkerhetsprofil vid fysikdoser är ostyrkt.
• "En vial märkt AICAR innehåller AICAR." Inte tillförlitligt. Gråmarknads-"forskningskemikalier" är ofta felmärkta (JAMA 2017) — etiketter är inte ett tillförlitligt uttalande om innehåll eller renhet.