GHRP-2

Översikt

GHRP-2 (generiskt namn pralmorelin; utvecklingskoder KP-102 och GPA-748) är en syntetisk hexapeptid som verkar som agonist av ghrelin-/ tillväxthormonsekretagogreceptorn (GHS-R1a). Den tillhör familjen tillväxthormonfrisättande peptider (GHRP:er) som även inkluderar GHRP-6 och hexarelin. Liksom det endogena hormonet ghrelin binder GHRP-2 GHS-R1a och utlöser en stark, övergående puls av tillväxthormonfrisättning (GH) från hypofysen.

GHRP-2 är anmärkningsvärd som i princip den enda GHRP som fått något regulatoriskt godkännande: i Japan marknadsförs den av Kaken Pharmaceutical som pralmorelin (varumärke "GHRP Kaken 100"), ett diagnostiskt endosmedel som används för att provocera fram GH-frisättning vid bedömning av tillväxthormonbrist. Den är inte godkänd som terapeutiskt läkemedel i USA, Europeiska unionen eller andra större marknader, och den är inte godkänd någonstans för antiåldrande-, kroppssammansättnings- eller prestationsändamål.

En definierande kontrast mot den mer selektiva ipamorelin är att GHRP-2 inte är GH-selektiv: i humanstudier höjer den också i måttlig grad ACTH, kortisol och prolaktin, och den ökar tillförlitligt aptit och födointag.

Kemi och struktur

GHRP-2 är en liten, helt syntetisk peptid delvis uppbyggd av D-konfigurerade och icke-naturliga aminosyror, vilka bidrar till receptoraktivitet och metabolisk stabilitet jämfört med naturligt förekommande peptider.

Sekvensen inkluderar D-2-Nal (D-2-naftylalanin), D-Phe (D-fenylalanin) och D-Ala (D-alanin). Dessa rester skiljer GHRP-2 från endogent ghrelin, som är en 28-restpeptid som bär en essentiell oktanoyl- (acyl-) modifiering. GHRP-2 kräver ingen acylering för att aktivera receptorn. Det aktiva läkemedelsämnet som används i den japanska diagnostiska produkten är dihydrokloridsaltet, som har en högre formelvikt än den fria basen.

Verkningsmekanism

GHRP-2 binder och aktiverar GHS-R1a, receptorn för endogent ghrelin, som uttrycks i den främre hypofysen och hypotalamus. Aktivering driver frisättningen av lagrat GH från hypofysens somatotropa celler och producerar en distinkt GH-puls snarare än en ihållande förhöjning. I djurmodeller (KP-102 / GHRP-2) verkade dess GH-frisättande aktivitet på både hypotalama och hypofysära platser och var mer potent än exogent injicerat tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH).

Denna mekanism är distinkt från den hos GHRH-analoger såsom CJC-1295 och tesamorelin, som verkar på den separata GHRH-receptorn. Eftersom de två receptorvägarna är kompletterande, diskuteras ghrelinreceptoragonister och GHRH- analoger ofta tillsammans i forskning om GH/IGF-1-axeln.

En viktig farmakologisk poäng är att GHRP-2 inte är selektiv för GH. Utöver GH-frisättning engagerar GHS-R1a-aktivering och nedströms signalering även:

• HPA-axeln, vilket ger måttliga, övergående höjningar av ACTH och kortisol; och
• prolaktinsekretion (en lätt ökning); och
• aptit, i linje med ghrelins roll i att stimulera hunger och födointag.

Djurstudier (Hirotani et al., 2005) antydde att den ACTH-frisättande aktiviteten hos GHRP-2 hos råttor huvudsakligen medieras genom frisättning av kortikotropinfrisättande faktor (CRF), medan humandata hos patienter med hypofysstörningar (Kimura et al., 2010) gav evidens för att GHRP-2 också kan stimulera ACTH mer direkt.

Forskning och evidens

Det är användbart att skilja djur-/farmakologidata från den humana kliniska evidensen.

Djur- och in vitro-evidens

• Potens och karakterisering (Doi et al., 2004). Farmakologisk karakterisering av KP-102 (GHRP-2) visade potent GH-frisättning som verkar på både hypotalama och hypofysära platser, mer potent än exogent GHRH hos vakna råttor.
• HPA-axelmekanism (Hirotani et al., 2005). Hos råttor tycktes den ACTH-frisättande aktiviteten hos KP-102 (GHRP-2) huvudsakligen medieras av frisättning av CRF, i linje med hypotalamt engagemang i dess kortisolrelaterade effekter.

Humanevidens

• Hormonprofil hos människa (Arvat et al., 1997). Hos friska unga vuxna gav intravenös GHRP-2 ett GH-svar starkare än GHRH i maximaldos, samtidigt som den även gav måttliga ökningar av prolaktin, ACTH och kortisol. Prolaktineffekten var lägre än den hos TRH, och ACTH/kortisol-effekten var jämförbar med den hos humant CRH.
• Aptit (Laferrère et al., 2005). I en randomiserad, dubbelblind crossover-studie åt sju magra friska män ungefär 36 % mer vid en fri måltid efter GHRP-2- infusion än efter koksaltlösning, vilket bekräftar en ghrelinliknande aptitstimulerande effekt hos människor.
• Diagnostisk användning. GHRP-2 används som ett provokativt stimulus för GH-sekretion. I Japan är den godkänd (som pralmorelin) för testning av GH-brist; publicerade gränsvärden har använts för att skilja GH-tillräckliga från GH-bristande individer, och testet undviker den hypoglykemi som förekommer vid insulintoleranstestet.

Det finns inga stora, långsiktiga, kontrollerade humanprövningar som stödjer GHRP-2 som en terapi för antiåldrande, kroppssammansättning, atletisk prestation eller andra populärt marknadsförda användningar; dess etablerade humana roll är som ett diagnostiskt GH-stimulus.

Säkerhet och risker

Humana exponeringsdata kommer till stor del från diagnostisk endosanvändning och små farmakodynamiska studier. I dessa sammanhang har enstaka diagnostiska doser generellt beskrivits som tolererade. GHRP-2:s bredare hormonella aktivitet väcker dock specifika överväganden:

• Kortisol och ACTH. GHRP-2 höjer måttligt och övergående ACTH och kortisol och engagerar stresshormonaxeln (HPA). Detta står i kontrast till den selektivitet som rapporterats för ipamorelin, som skonar ACTH/kortisol i studier. Upprepad eller kronisk stimulering av denna axel är inte väl karakteriserad.
• Prolaktin. En lätt ökning av prolaktin har rapporterats i humanstudier.
• Aptit och födointag. GHRP-2 ökar tillförlitligt hunger och kaloriintag hos människor, vilket är relevant för all kronisk användning.
• GH/IGF-1-axeln. Som en GH-sekretagog är farhågor på klassnivå förknippade med att höja GH/IGF-1-signalering (till exempel effekter på glukoshantering, insulinkänslighet, vätske- retention eller den teoretiska demaskeringen av dolda tillstånd) relevanta överväganden.
• Långtidssäkerhet. Publicerade humandata är centrerade kring endos- eller korttidsanvändning. Långtidssäkerheten vid upprepad administrering av GHRP-2 hos människor är inte fastställd.
• Produktkvalitet. Material som säljs som "GHRP-2" på forskningskemikaliemarknaden är inte föremål för farmaceutisk kvalitetskontroll; renhet, identitet och sterilitet kan inte antas.

Detta avsnitt är beskrivande, inte ett säkerhetsgodkännande, och ingen doseringsvägledning ges.

Regulatorisk status

• Japan. Pralmorelin (GHRP-2) är godkänd som diagnostiskt medel för att bedöma tillväxt- hormonbrist, marknadsförd av Kaken Pharmaceutical (varumärke "GHRP Kaken 100"). Detta är en diagnostisk indikation (att provocera fram ett GH-svar för testning), inte ett terapeutiskt godkännande.
• USA. Inte FDA-godkänd för någon indikation, terapeutisk eller diagnostisk. Distribueras som en forskningskemikalie och vanligtvis märkt "inte för human konsumtion".
• Europeiska unionen. Inte EMA-godkänd för någon indikation.
• Allmänt. Det japanska diagnostiska godkännandet översätts inte till terapeutiskt godkännande någon annanstans; utanför det specifika diagnostiska sammanhanget finns det ingen erkänd human-terapeutisk kanal för GHRP-2 i de flesta jurisdiktioner.

Hur den står sig i jämförelse

GHRP-2 är ett av flera medel som höjer GH genom besläktade men distinkta mekanismer. Jämförelsen nedan är faktamässig och inte en rekommendation.

Den huvudsakliga kontrastpunkten: GHRP-2 och ipamorelin verkar vid samma receptor, men GHRP-2 är den mindre selektiva av de två, och engagerar dessutom kortisol/prolaktin- och aptitvägarna, medan ipamorelin specifikt karakteriserades för att skona dessa. GHRH-analoger såsom CJC-1295 och tesamorelin verkar på en helt annan receptor.

Rättslig status

• Antidopning (idrott). GHRP-2 är förbjuden vid alla tidpunkter (i och utanför tävling) enligt World Anti-Doping Agencys (WADA) förbudslista, inom sektion S2 (Peptide Hormones, Growth Factors, Related Substances and Mimetics), som uttryckligen omfattar tillväxthormonsekretagoger och ghrelinreceptoragonister/-mimetika. Idrottare inom WADA-styrd idrott får inte använda den.
• USA. Inte FDA-godkänd; säljs som en forskningskemikalie.
• Allmänt. Regulatorisk och rättslig status varierar mellan länder. Japans diagnostiska godkännande är ett undantag specifikt för den användningen; det skapar inte en legitim terapeutisk kanal någon annanstans.

Vanliga missuppfattningar